《珍珠与牡蛎：短效β-激动剂在DOK7相关先天性肌无力综合征治疗中的应用》

《Neurology》：Pearls & Oy-sters: Use of Short-Acting B-Agonist in DOK7-Related Congenital Myasthenic Syndrome Treatment

三例DOK7相关先天性肌无力综合征病例，因肌肉活检提示先天性肌营养不良初诊，后经基因检测确诊，口服沙丁胺醇治疗显著改善运动功能及生活质量。

　　

摘要

三名兄弟在幼儿时期出现非特异性症状，表现为出生后逐渐加重的肌肉无力和疲劳；其中两人还伴有上睑下垂。最初根据肌肉活检结果诊断为先天性肌营养不良，但成年后的临床复查和基因检测最终确诊为DOK7相关先天性肌无力综合征。使用口服沙丁胺醇（albuterol）进行低成本治疗后，他们的功能在主观和客观上都得到了改善。在基因检测技术普及的背景下，重新评估基于肌肉活检的早期诊断有助于得出正确结论，在某些情况下甚至可以显著提高患者的生活质量。

要点

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历史上被诊断为先天性肌病或先天性肌营养不良但未明确基因病因的患者，可以通过现代基因检测技术获得更准确的诊断。

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DOK7相关先天性肌无力综合征（CMS）可以通过经济有效的沙丁胺醇进行治疗。

注意事项

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CMS可能因与其他神经肌肉疾病（如先天性肌病/先天性肌营养不良）的症状重叠而被误诊。

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常规的肌肉活检和血清肌酸激酶（CK）检测可能无法区分不同的先天性肌肉疾病。由于在年轻患者中难以进行检测神经肌肉接头传导缺陷的电生理学检查，因此如果没有临床表现的支持，这些检查可能不会被实施。

病例报告

本文描述了三名兄弟逐渐加重的肌肉无力症状（表格）。经过长期观察，成年后进行的基因检测最终明确了具体病因并制定了治疗方案。

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表格 三名患者的关键临床特征差异

临床特征	患者1	患者2	患者3
发病年龄	6岁	青少年晚期	婴儿期
开始行走的年龄	12个月	12个月	22个月
行走能力	13岁后需要轮椅，22岁时大部分活动仍能独立行走	34岁时能独立行走	7岁后需要轮椅，18岁时只能短距离行走，27岁时能短距离独立行走
上睑下垂	有	无	有
语言能力	22岁时正常	34岁时正常	构音障碍
脊柱侧弯	无	无	10岁时出现

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患者1

患者1是家族中第一个出现症状的人。他12个月时能行走，起初与同龄人持平，但6岁时开始出现近端肢体逐渐加重的无力。9岁时进行的股四头肌活检显示局部严重的肌病变化，以1型肌纤维为主。他的肌电图（EMG）记录缺失或无法获取。他的血清肌酸激酶（CK）水平轻度升高（具体数值不详）。13岁时开始需要轮椅辅助长距离移动，但在22岁时大部分日常活动仍能独立完成。15岁时出现持续10-14天的肌肉无力发作，有时由过度劳累或疾病引发，但无明显诱因。最后一次就诊时（22岁），他大部分活动仍能独立完成，但长距离移动仍需轮椅。体检发现他有上睑下垂（右侧较左侧严重）、双侧面部无力以及上下肢近端肌肉比远端肌肉更无力。语言能力正常。他能通过Gower动作站立，步态呈Trendelenburg征。此时他的CK水平为280 IU/L（正常范围20-200 IU/L）。曾考虑诊断为胶原VI相关肌营养不良，但考虑到上睑下垂和面部无力症状，这一诊断被重新评估。当时无法进行进一步的基因检测，但之前的肌肉活检样本被用于检测 dystrophin、dysferlin、merosin、alpha-sarcoglycan 和胶原VI 的表达情况。患者26岁时在睡眠中意外去世，未接受后续随访。

患者2

患者2因手臂逐渐加重的无力症状及家族中有两名兄弟患有肌营养不良的病史而接受神经肌肉系统评估，但之前的检查未能确定具体基因病因。除童年时期患有哮喘外，他未报告其他健康问题。高中时期他锻炼时难以增加肌肉量，但这并未严重影响日常生活。20多岁时出现肌肉萎缩，且病情持续恶化。他逐渐出现上肢无力，表现为难以举物或上楼。最终症状严重到无法在工厂生产线工作。他没有上睑下垂，但有剧烈咳嗽。肌力测试显示肩关节外展和肘关节屈曲无力，下肢肌力正常。他能轻松从椅子上站起来，步态正常。反射功能正常。此前对两名兄弟的检测未能明确基因病因。全面的神经肌肉基因检测（包含143个基因）发现他的DOK7基因存在两个致病性变异（c.1124_1127dup, p.Ala378Serfs*30; c.437C>T, p.Pro146Leu）。他开始每天口服4毫克沙丁胺醇治疗，4个月后手臂肌力和整体耐力有所改善。治疗后，上肢肌力接近正常。客观评估显示他在10米步行测试中用时减少了近1秒，从地面站立的时间也缩短了1.2秒。两年治疗期间，他的耐力和运动功能保持稳定，未出现明显副作用。

患者3

患者3是三兄弟中最年轻的一个，症状最为严重，出生时即出现肌肉无力和呼吸衰竭，需要气管切开术和胃造口术。幼儿期存在明显的运动发育迟缓，直到22个月才学会行走，无法跑步。他出现脊柱侧弯、上睑下垂和轻度眼睑闭合无力。3岁时气管切开术被拆除。7岁时，他的上下肢近端肌肉无力，行走和爬楼梯困难，经常摔倒。体检显示肩部和髋部肌肉力量为4-5级，反射减弱。由于频繁摔倒，医生建议使用轮椅。基于关节过度伸展的症状，曾考虑诊断为胶原VI相关肌营养不良，但当时无法进行基因检测。18岁时体检发现他有上睑下垂（左侧较右侧严重）、轻度眼睑闭合无力及轻微构音障碍。他的上下肢近端肌肉比远端肌肉更无力。他只能以弓背蹲姿短距离行走，需要双手支撑大腿。由于上睑下垂和面部无力，之前的胶原VI相关肌病诊断被重新评估，但仍未进行进一步基因检测。当时他的CK水平为121 IU/L（正常范围20-200 IU/L）。23岁时，基因检测发现他的DOK7基因存在两个致病性变异，开始每天口服4毫克沙丁胺醇治疗，耐力和肌肉力量显著改善，行走能力提高。两年后随访显示这些改善持续存在，未出现明显副作用。

讨论

CMS是一组由于单一或多个蛋白质缺陷导致神经肌肉接头信号传递障碍的遗传性疾病。1这类疾病通常表现为易疲劳的肌肉无力，可影响眼部、球部和四肢肌肉，发病年龄多在婴儿期或幼儿期。2病情严重程度和进展情况差异很大，从轻微症状到致残性肌无力和呼吸衰竭都有。CMS在临床表现上与先天性肌病和先天性肌营养不良有显著重叠，难以区分。DOK7相关CMS占病例的10%-15%，表现为近端肢体无力、摇摆步态和上睑下垂。2,3CMS传统上根据突变蛋白的位置分为突触前、突触中和突触后类型。最近的分类还考虑了蛋白质糖基化缺陷以及终板发育和维持的异常。4DOK7相关CMS影响乙酰胆碱受体（AChR）的聚集过程。在正常情况下，dimeric DOK与肌肉特异性激酶（MuSK）结合，在突触后膜上形成AChR簇。5因此，DOK7属于影响终板发育的突触后综合征。

CMS的治疗需基于对其遗传机制的理解。例如，乙酰胆碱酯酶抑制剂对快速通道综合征（AChR开放时间受损）和原发性AChR缺乏症患者有益，但可能加重慢通道综合征（AChR开放时间过长）的症状。4在< />相关CMS中，沙丁胺醇治疗可显著改善运动症状，部分患者甚至能恢复行走能力。^{6,7沙丁胺醇的作用机制可能与维持agrin诱导的LRP4-MuSK-KOK7 AChR聚集途径有关。这一途径对成熟神经肌肉接头的形成和维持至关重要。8沙丁胺醇治疗可在一个月内见效，并长期维持效果。7部分患者使用沙丁胺醇后出现肌肉痉挛，但这种副作用并未影响治疗效果。7随着下一代测序技术的发展，CMS的基因诊断变得越来越普遍，有助于发现新的相关基因。9此外，基因检测的普及使之前被误诊的患者能够得到准确诊断。10然而，一些成年患者可能在症状出现时无法进行基因检测，从而导致诊断延误。梅奥诊所的数据库显示，94%的成人CMS患者被误诊，诊断延迟长达三十年。10本研究中，1999年通过一名患者的肌肉活检初步诊断为先天性肌营养不良，但十年内无法进行基因检测。即使在2016年，包含34个基因的肌肉营养不良检测面板也未明确病因。2021年，包含143个基因的全面检测最终确定了DOK7基因变异。准确的基因诊断使患者能够接受有效的低成本沙丁胺醇治疗，症状显著改善，生活质量显著提高。经济有效的药物和便捷的检测手段有助于改善罕见神经肌肉疾病的诊疗。}