通过HTS2技术发现从Notopterygium incisum（Qianghuo）中提取的notoprenylate F具有PPARγ激动剂活性，并具有强效的抗炎作用

《Marine Life Science & Technology》：Discovery of notoprenylate F from Notopterygium incisum (Qianghuo) as a PPARγ agonist with potent anti-inflammatory activity through HTS2

1. 该研究从传统草药牛膝(Notopterygium incisum)中发现13种新型呋喃香豆素，其中化合物6（notoprenylate F）通过激活PPARγ通路抑制炎症因子NO和MAPK/NF-κB/NLRP3信号通路，其异戊烯基侧链对与PPARγ配体结合口袋的氢键和疏水作用至关重要。

　　

摘要

Notopterygium incisum是一种传统药用草本植物，广泛用于治疗风湿性疼痛和炎症性疾病，它是结构多样且具有药理活性的香豆素的重要来源。通过采用HTS²引导的筛选策略，我们发现了13种此前未被描述的香豆素，即notoprenylates A–K（化合物1–11），其中包括两对对映体。这些化合物的结构通过综合光谱分析（包括HRESIMS、NMR和化学计算）得以阐明，并通过Mo₂(AcO)₄诱导的圆二色性实验进行了验证。在这些新化合物中，notoprenylate F（化合物6）主要表现出对促炎因子NO的抑制作用，其IC₅₀值为7.01 μmol/L。利用HTS²平台收集的THP-1细胞处理后的转录组数据表明，化合物6显著调节PPAR信号通路，从而发挥抗炎作用。分子对接和SPR实验表明，化合物6能与PPARγ结合，其K_d值为5.3 μmol/L。此外，研究结果还显示化合物6作为PPARγ激动剂，通过抑制PPARγ介导的MAPK、NF-κB和NLRP3信号通路来发挥抗炎作用。分子对接模拟进一步证实，化合物6侧链上的羟基和三环环氧基团与GLN283和TYR473形成了稳定的相互作用。这表明化合物6的异戊二烯侧链对于其结合PPARγ配体结合域（LBD）至关重要。总体而言，本研究不仅丰富了N. incisum中香豆素的化学多样性，还确定了notoprenylate F作为一种有前景的针对PPARγ的抗炎候选物质，为传统药用植物的药理潜力提供了新的见解。