《JACC: CardioOncology》：Cardiovascular Adverse Events Associated With Bispecific T-Cell Engager Therapy
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随着T细胞衔接器（TCE）疗法在血液肿瘤治疗中广泛应用，其潜在的心血管风险尚不明确。为填补这一知识空白，本研究对567例接受TCE治疗的癌症患者进行了回顾性队列分析，系统评估了治疗期间心血管事件（CVE）的发生率及其相关因素。结果显示，CVE累积发生率为10.4%，冠状动脉疾病是独立基线危险因素，而≥2级细胞因子释放综合征（CRS）和/或免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的发生可显著增加CVE风险。更重要的是，CVE的发生与患者全因死亡率显著升高相关。该研究为TCE疗法的心血管安全性提供了关键证据，并明确了高危人群，强调了加强心血管监测与跨学科协作的重要性。
在抗癌战场的最前线，免疫疗法正以前所未有的方式改写治疗规则，为无数患者带来希望。其中，双特异性T细胞衔接器（TCE）疗法作为一种“现货”生物制剂，无需等待漫长的个体化细胞制备过程，在多种B细胞和浆细胞恶性肿瘤的治疗中展现出强大潜力。然而，正如所有强大的武器都可能带来意想不到的附带损伤，免疫系统的过度激活本身也可能“伤及自身”，导致免疫相关不良反应。既往，免疫检查点抑制剂（ICI）和嵌合抗原受体T（CAR T）细胞疗法相关的心血管并发症已得到较多关注，但对于日益普及的TCE疗法，其对心脏和血管的潜在影响究竟如何，却笼罩在数据的迷雾之中。这是肿瘤学家和心脏病专家共同面对的未知领域，也是一个亟待解答的临床问题：在使用TCE对抗癌症的同时，如何守护好患者的心脏？
为此，来自布莱根妇女医院和丹娜-法伯癌症研究所的研究团队展开了一项大规模回顾性研究，旨在系统描绘TCE疗法相关心血管并发症的真实世界图景，并探寻其中的危险因素与预后关联。他们的研究成果最终发表于心血管肿瘤学领域的权威期刊《JACC: CardioOncology》上，为我们拨开了这层迷雾。
研究人员采用了多项关键技术方法。本研究为一项回顾性队列研究，纳入了2016年至2024年间在美国麻省总医院布莱根卫生系统和丹娜-法伯癌症研究所两个大型癌症中心接受TCE治疗的567名成年癌症患者。通过查询医疗研究数据登记库和手动审查电子病历，团队收集了详尽的人口统计学、临床、实验室和影像学数据。心血管事件（CVE）被明确定义为包含新发左心室收缩功能障碍、心力衰竭、心律失常、急性冠状动脉综合征和脑血管事件等的复合终点。研究采用竞争风险模型（Fine-Gray模型）评估CVE的累积发生率，并利用Cox比例风险模型分析事件与死亡率之间的关联，同时将≥2级细胞因子释放综合征（CRS）和/或免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）作为时依性协变量纳入分析，以评估急性免疫毒性对心血管风险的动态影响。
研究结果
基线特征
研究队列共纳入567名患者，中位年龄为67岁，46.0%为女性。最常见的恶性肿瘤为多发性骨髓瘤（40.9%）和急性淋巴细胞白血病（35.6%）。基线时，25.9%的患者患有既存心血管疾病，其中8.6%有冠状动脉疾病。中位限制性平均随访时间为248天。
治疗期间心血管结局
在TCE治疗期间，共观察到65起心血管事件。至943天时，首次心血管事件的累积发生率为10.4%（95% CI：8.1-13.1）。心血管事件多发生于治疗早期。最常见的CVE类型是新发左心室功能障碍（2.3%）和新发心房颤动（2.1%）。心血管死亡率很低，仅2例（0.4%）。
临床因素与心血管事件的关联
在调整了年龄、性别等因素的多变量分析中，冠状动脉疾病是唯一与CVE风险独立相关的基线变量，风险比（HR）达4.06。值得注意的是，治疗期间发生≥2级CRS和/或ICANS，与CVE风险即时性增加超过2倍显著相关（调整后HR：2.27），这凸显了急性免疫炎症状态对心血管系统的直接冲击。
心血管事件与全因死亡率
在排除了基线混杂因素后，治疗期间发生CVE与后续全因死亡率风险大幅升高显著且独立相关。与未发生CVE的患者相比，发生CVE的患者死亡风险增加了近6倍（调整后HR：6.76）。此外，多变量分析还识别出，接受teclistamab或epcoritamab治疗，以及既往有蒽环类药物暴露史，也与更高的治疗期间全因死亡风险独立相关。
研究结论与讨论
本研究首次在大规模真实世界队列中，系统性地描述了TCE疗法相关心血管并发症的流行病学特征及其与死亡的关联。研究结论可归纳为以下几点：
首先，总体而言，TCE疗法展现出相对有利的心血管安全性。10.4%的CVE累积发生率低于部分CAR T细胞疗法研究报告的数据，且严重心肌炎病例未见报告，心血管死亡率也极低（0.4%）。这提示，在现有监测和支持治疗下，TCE疗法对多数患者的心血管系统是相对可耐受的。
其次，研究精准识别出两大心血管高危人群。一是伴有基线冠状动脉疾病的患者，其发生CVE（包括急性冠脉综合征）的风险显著增高。二是在治疗中发生中重度（≥2级）CRS和/或ICANS的患者，剧烈的系统性炎症反应会即时性推高其心血管事件风险。这两类患者应是加强心血管评估和监测的重点对象。
最后，也是最具临床警示意义的发现是：TCE治疗期间发生的心血管事件，是患者全因死亡率显著升强的强力独立预测因子。这意味着，心血管并发症并非孤立事件，而是与患者总体不良预后紧密相连的关键环节。因此，预防、早期识别和积极管理CVE，可能对改善接受TCE治疗的癌症患者的整体生存结局具有重要价值。
综上所述，这项研究填补了TCE疗法心血管安全性数据的关键空白。它明确指出现有冠状动脉疾病和急性严重免疫毒性是两大风险“放大器”，并强有力地证实了心血管并发症与死亡风险的紧密联系。这为临床实践敲响了警钟：在利用TCE这类先进武器对抗癌症时，必须对患者的心血管状况给予同等重视。研究呼吁，未来应开展前瞻性研究，以制定基于证据的心血管监测方案，并探索针对高危患者的预防性策略，从而实现肿瘤疗效与心血管安全之间的最佳平衡，这正是心脏肿瘤学（Cardio-Oncology）这一新兴交叉学科的核心使命。
