《Journal of Advanced Research》：Dietary intervention & immunity: underlying mechanisms and future directions
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本综述系统探讨了热量限制、间歇性禁食、生酮饮食等多种膳食干预策略如何通过重塑免疫细胞（如T细胞、B细胞、单核细胞）的发育、分化、代谢（如糖酵解、脂肪酸氧化）及功能，进而调节免疫功能。文中重点剖析了其通过代谢重编程、神经内分泌-免疫轴、肠道菌群等途径调控免疫稳态的分子机制，并展望了其在肿瘤、自身免疫病等免疫相关疾病中的治疗潜力与临床转化挑战。
引言：膳食与免疫的古老联结
早在20世纪40年代，研究就已揭示了营养与免疫功能之间的联系。如今，膳食干预已成为健康管理乃至疾病治疗的关键策略之一。大量证据表明，热量限制（CR）、间歇性禁食（IF）、限时进食（TRF）、模拟禁食饮食（FMD）、生酮饮食（KD）和地中海饮食（MD）等策略，能够显著影响免疫稳态并协调免疫应答，为自身免疫性疾病、癌症等免疫相关疾病的辅助治疗提供了潜力。其核心在于，膳食干预能够通过直接调节宿主能量代谢和由肠道菌群介导的间接途径，重塑免疫细胞从发育、分化、迁移到效应功能的核心进程。
膳食干预对初级淋巴器官中免疫细胞发育的影响
免疫系统的正常发育是维持功能稳态的基础。研究表明，膳食干预能够调控多种免疫细胞谱系的生成。
在骨髓中，禁食和饮食限制（DR）能够重塑B细胞的发育动态，例如减少早期B细胞（如祖B细胞、前B细胞）数量，同时增加成熟B细胞的比例。其机制与禁食导致的循环瘦素水平下降有关，瘦素降低一方面直接削弱了对早期B细胞发育的支持，另一方面激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，导致糖皮质激素（GCs）分泌增加，后者可抑制早期B细胞的增殖并诱导其凋亡，而成熟B细胞则相对耐受。此外，能量限制也会损害树突状细胞（DCs）在骨髓中的发育，减少其前体细胞数量，这与细胞增殖能力下降有关。限时进食（TRF）则可通过抑制髓系分化关键转录因子C/EBPα的表达，来调节单核细胞的发育。
在胸腺中，禁食和DR可导致T细胞在双阴性阶段（DN2/DN4期）发育停滞，阻碍其向双阳性（DP）和单阳性（SP）阶段分化。有趣的是，热量限制（CR）却能对抗年龄相关的胸腺退化，它通过抑制上皮-间质转化（EMT）和下调过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）的表达，来阻断胸腺基质脂肪生成，从而促进胸腺组织再生，提高初始T细胞的输出。成纤维细胞生长因子21（FGF21）是此过程中的一个关键调节因子，而CR可以维持其在胸腺中的表达水平。
膳食干预对免疫应答的调节
膳食干预可通过调节上游信号组件，如肠道菌群衍生代谢物、表观遗传修饰和营养感应通路（如mTOR/AMPK通路），进而影响免疫细胞的分化、自噬、凋亡和效应功能。
T淋巴细胞
CD4+T细胞亚群（如Th1/Th2、Th17/Treg）的动态平衡是维持免疫稳态的核心。膳食干预可以通过多种维度调节这种平衡。例如，禁食可上调转录因子FOXO4及其下游靶点FKBP5的表达，通过抑制mTORC1和STAT1通路来抑制Th1和Th17细胞的分化。生酮饮食（KD）可下调Th1/Th17相关因子，同时上调Th2/Treg相关因子，从而在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型中减轻神经炎症。
在代谢层面，Th17细胞高度依赖糖酵解，而Tregs则主要依赖线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）。瘦素能通过激活PI3K-AKT通路上调HIF-1α和Glut1表达，驱动糖酵解和Th17分化。禁食可降低瘦素水平并激活AMPK通路，从而协同抑制糖酵解，减少Th17分化。相反，Tregs的分化和功能维持依赖于脂肪酸氧化（FAO）等线粒体代谢，膳食干预提供的脂肪酸等底物支持这一过程。
禁食产生的酮体（KBs），如β-羟基丁酸（BHB），是CD8+T细胞的重要能量底物和信号分子。BHB可通过改善线粒体呼吸功能和三羧酸（TCA）循环效率，并作为乙酰辅酶A（AcCoA）的主要来源促进组蛋白乙酰化，从而直接增强CD8+T细胞的细胞因子产生能力和细胞毒性。临床研究也显示，生酮饮食干预能显著增强健康人外周血CD8+T细胞的功能。
此外，膳食干预还能调节T细胞的迁移和分布。例如，饮食限制可显著改变记忆T细胞的分布，使其从次级淋巴器官和血液向骨髓归巢，这一过程依赖于CXCR4-CXCL12和S1P-S1P1R信号轴的协同作用。禁食还能通过激活神经内分泌通路（如HPA轴），促进T细胞向骨髓迁移，并同步抑制致病性效应T细胞的活性。
单核细胞
单核细胞是先天免疫系统的关键组成部分。膳食干预可通过调节肠道菌群的组成和代谢活性来间接调节其功能。例如，高纤维饮食可通过菌群信号激活瘤内I型干扰素（IFN-I）-NK-DC轴，促进单核细胞向免疫刺激表型分化，从而增强抗肿瘤免疫应答。
在代谢方面，单核细胞活化时通常依赖糖酵解，但在低葡萄糖条件下，它们可以主动调节脂肪酸氧化（FAO）以维持稳态。热量限制和生酮饮食能显著改善单核细胞的线粒体功能，其机制涉及降低脂多糖（LPS）水平并阻断相关信号通路，从而减轻线粒体碎片化，增强呼吸能力。过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）在此过程中起关键作用，CR可上调其表达，激活下游的脂肪酸分解代谢，改善单核细胞代谢状态，逆转其促炎表型。
膳食干预还能调节单核细胞的迁移。短期禁食可激活肝细胞中的能量传感器AMPK及其靶点PPARα，从而抑制关键单核细胞趋化因子CCL2的产生，减少骨髓单核细胞向循环的迁移。禁食期间，HPA轴释放的皮质酮可上调单核细胞表面的CXCR4表达，增强其与骨髓微环境中CXCL12的结合，从而促进单核细胞在骨髓中的滞留。
B淋巴细胞
膳食干预驱动的代谢重编程可调节B细胞的分化和功能。例如，模拟禁食饮食和禁食激活了B细胞中的FAO通路，显著抑制了免疫球蛋白A（IgA）类别转换重组（CSR）效率，从而抑制了结直肠癌的进展。机制上，FAO促进了RUNX3蛋白的乙酰化，直接抑制了免疫球蛋白恒定区α基因（Cα）的转录活性。另一项研究表明，亮氨酸可通过促进线粒体NAD+再生来增强氧化代谢，从而维持肿瘤微环境中特定B细胞亚群（如LASR2+B细胞）分泌TGF-β1的能力，而限制亮氨酸摄入则可特异性抑制此类促肿瘤B细胞的功能。
自然杀伤细胞与神经胶质细胞
禁食可重新编程自然杀伤（NK）细胞的代谢谱和功能状态，通过上调肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A）来促进其脂肪酸氧化能力，并通过S1P受体5（S1PR5）和CXCR4介导的运输机制促进其向骨髓归巢，从而显著增强其在肿瘤微环境中的存活和抗肿瘤活性。
生酮饮食的主要酮体代谢物BHB，可通过靶向并激活小胶质细胞表面的羟基羧酸受体2（HCA2），抑制NF-κB信号通路，促进小胶质细胞向抗炎表型极化，发挥神经保护作用。
抗原呈递细胞
膳食干预可能通过重塑系统代谢环境（如改变代谢底物稳态），间接调节树突状细胞和巨噬细胞等抗原呈递细胞（APCs）内部的关键代谢检查点，驱动其代谢重编程，从而调节抗原呈递等核心免疫功能。例如，高蛋白/精氨酸饮食可增加细胞内L-鸟氨酸水平，为LACC1介导的下游多胺代谢提供充足底物，从而放大该分子介导的免疫耐受效应。
结论与未来展望
膳食干预作为一种重要的免疫调节策略，展现出巨大潜力。它通过影响免疫细胞的发育、分化、代谢和功能，调节免疫应答，为肿瘤、自身免疫病等多种疾病的防治提供了新视角。然而，该领域仍面临核心挑战：其一，需深入解析不同膳食方案对免疫发育影响的差异及其具体机制，特别是膳食干预如何精确调控造血微环境核心进程，以及代谢重编程如何驱动免疫细胞命运决定；其二，需系统阐明膳食干预、肠道菌群与宿主免疫之间相互作用的具体机制，从关联研究转向因果解析；其三，实验模型的异质性和干预参数缺乏标准化严重阻碍了临床转化，未来需建立统一的报告标准，并特别关注对虚弱老人、孕产妇等特殊人群的安全性界定与个体化方案制定。随着多组学、免疫代谢等前沿技术的发展，系统解析膳食与免疫的复杂互作网络，将为开发基于饮食的疾病防治新策略提供关键科学支撑。
