《Discover Neuroscience》：Amphetamines revisited with focus on current pharmacology, cognitive effects, and treatment strategies
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本文系统综述了安非他明（Amphetamines）与甲基苯丙胺（METH）从历史应用、药理机制到神经毒性与治疗挑战的全景。文章深入剖析了安非他明类药物通过调控多巴胺（DA）、去甲肾上腺素（NE）等单胺系统发挥治疗作用（如注意缺陷多动障碍， ADHD）与产生依赖的双重性，并重点揭示了长期METH滥用导致的广泛认知损害、神经炎症、兴奋性毒性及白质通路损伤等多层次神经生物学改变。尽管机制研究不断深入，但针对METH使用障碍（MUD）的有效治疗手段仍极为有限，现有药物长期疗效欠佳，凸显了从机制认知到临床转化之间的巨大鸿沟。
安非他明：历史旅程与现状
安非他明的故事始于19世纪末，在20世纪30年代因其从减充血到治疗抑郁和发作性睡病的 psychiatric 用途而获得医学相关性。其滥用潜力，特别是甲基苯丙胺（METH），很快引起了重大关切。在20世纪30年代，安非他明还被用作抗抑郁药和减肥药。二战期间，安非他明和METH被军队广泛用于维持警觉和对抗疲劳。到了20世纪60年代，其成瘾性变得明显，各国政府开始对其销售实施严格管制。尽管有管控措施，但安非他明类药物的滥用，包括ADHD药物的滥用，仍然严重。从全球范围看，安非他明类兴奋剂的使用是一个持续增长的公共卫生问题。
安非他明的治疗用途：范围、局限与证据
在医疗领域，安非他明类药物仍扮演着重要角色。注意缺陷/多动障碍（ADHD） 是其核心适应症。从机制上看，ADHD与前额叶皮层（PFC）中多巴胺和去甲肾上腺素信号传导失调密切相关。安非他明类药物通过抑制多巴胺转运体（DAT）和去甲肾上腺素转运体（NET）的再摄取，以及促进囊泡释放等机制，增强PFC中的儿茶酚胺能传递，从而改善注意力、工作记忆和行为控制。哌甲酯（Methylphenidate, MPH）是处方最广泛的药物，而安非他明及其类似物也常用。
发作性睡病 是另一个传统适应症。安非他明通过增强多巴胺和NE信号来促进觉醒。尽管新型药物如莫达非尼（Modafinil）、索林非妥（Solriamfetol）和匹托利生（Pitolisant）因安全性更好、滥用倾向更低而成为首选，但安非他明对于对新型疗法反应不佳、产生耐受或获取受限的患者，仍可作为指南推荐的备选治疗。
此外，安非他明及相关精神兴奋剂也被考虑用于创伤性脑损伤（TBI）后的认知功能障碍、作为难治性抑郁（TRD） 的增效治疗，以及用于体重管理。然而，在这些领域，证据参差不齐，疗效有限，且需警惕心血管效应、易怒和滥用风险等副作用。总体而言，安非他明类药物的临床应用受到安全性问题的制约，其长期疗效，尤其是在非ADHD适应症中，仍不明确。
安非他明暴露后的结构与神经传递变化
长期METH暴露会导致大脑结构改变，并随之引起突触可塑性和神经传递的 alteration。在非人灵长类动物和人类研究中，都观察到了海马体萎缩，这与记忆损伤相关。METH引起的结构重塑具有物种特异性和实验方案敏感性，其结果从显著萎缩到海马体积增大或无变化均有报道。这些结构变化与涉及多巴胺、谷氨酸、血清素、γ-氨基丁酸（GABA）等的神经传递改变有关。
多巴胺能传递 是安非他明作用的核心。传统观点认为，安非他明通过竞争性抑制DAT再摄取、促进囊泡多巴胺释放至胞质、以及通过DAT介导的反向转运，显著增加伏隔核和背侧尾状核等成瘾相关脑区的细胞外多巴胺浓度。METH还会破坏DAT trafficking，促进其内化，并抑制囊泡单胺转运体2（VMAT2），导致多巴胺从存储囊泡中泄漏。最近的研究，特别是使用快速扫描循环伏安法的体内研究，对“安非他明必然导致多巴胺能未梢耗竭”的传统观点提出了挑战，表明其效应具有剂量敏感性，急性低剂量可能增强而不是耗尽多巴胺释放。微量胺相关受体1（TAAR1）的发现进一步增进了我们对安非他明作用机制的理解，其激活可抑制多巴胺摄取并促进反向转运。关于慢性METH暴露后DAT depletion 的性质和程度，是文献中的一个关键争论领域。一些正电子发射断层扫描（PET）研究提示DAT减少可能反映了不可逆的 terminal loss，而另一些纵向研究则表明DAT水平可能随着长期戒断而部分恢复，提示其可能是一种可逆的功能性适应。
谷氨酸能传递 也受到安非他明的调节。METH会扰乱前额叶皮层（PFC）的谷氨酸传递。其机制可能涉及通过多突触通路解除对皮质纹状体投射的抑制，以及METH诱导的氨释放导致星形胶质细胞激活和兴奋性氨基酸转运体（EAAT）功能的双向逆转，最终增加突触谷氨酸水平。磁共振波谱（MRS）研究显示，METH滥用者背外侧前额叶皮层（DLPFC）和前扣带皮层（ACC）中的谷氨酸+谷氨酰胺（Glx）水平升高，且与注意力和执行功能损伤相关。有趣的是，长期METH暴露会触发前边缘皮层（PrL）一部分锥体神经元从谷氨酸能表型向GABA能表型转换，这种转换与记忆缺陷相关，并且可能是活动依赖性的。
血清素能传递 在安非他明的急性 intoxication 和 subsequent withdrawal 阶段的细微情感紊乱中扮演关键角色，如焦虑、易怒和情绪波动。临床观察表明，METH使用者的抑郁症状与5-羟色胺转运体（SERT） binding 减少有关。
甲基苯丙胺诱导认知功能障碍的机制
长期METH使用会导致显著的认知能力下降，损害语言学习、记忆、执行能力、工作记忆和社会认知。神经影像学研究揭示了白质通路的损伤，特别是左侧上纵束和右侧皮质脊髓束，这与冲动和执行功能障碍相关。METH还破坏谷氨酸和GABA的平衡，并对多巴胺和5-羟色胺系统产生神经毒性作用。这些多层次的功能损害源于多种机制，包括神经炎症、兴奋性毒性、氧化和亚硝化应激、内质网应激、线粒体功能障碍、细胞凋亡和自噬改变。
甲基苯丙胺使用障碍的治疗：挑战与未来方向
尽管对METH神经毒性的机制理解在不断扩展，但针对METH使用障碍的治疗选择仍然有限。目前的药物，如哌甲酯、安非他明、利右苯丙胺（Lisdexamfetamine）和莫达非尼，只能提供 modest 的短期益处，主要是减少早期戒断症状或改善某些认知功能，但长期疗效 weak，戒断结果差，治疗保留率低。尚无药物展现出持久的临床效益。通过整合神经生物学和治疗证据，本综述强调了机制性知识与有效临床管理之间持续存在的差距。它 underscores 了对靶向的、基于机制的治疗的迫切需求，并为未来的转化研究奠定了基础，旨在改善METH使用障碍患者的治疗结局。未来的视角应优先开展以机制为导向的研究，以优化治疗效用并最小化风险，包括探索基于神经生物学特征的个性化药物治疗、开发更安全的兴奋剂类似物，以及整合非兴奋剂或行为干预。
