《Journal of Hazardous Materials》：Impact of Air Pollutants on PDGFs mRNA in Platelets and Association of PDGFs mRNA Expression level with Acute Myocardial Infarction and Major Adverse Cardiovascular Events
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本研究探讨空气污染物对血小板PDGFs mRNA表达的影响及其与急性心肌梗死（AMI）及主要不良心血管事件（MACEs）的关联。结果显示，PM2.5和SO2与非线性的PDGFC、PDGFA和PDGFD mRNA表达相关（P<0.05）；AMI患者入院时PDGFD mRNA表达升高4.705倍（P<0.05），且PDGFs mRNA水平与AMI发生呈非线性关系；高PDGFA mRNA表达（Q4 vs Q1）及中高PDGFC mRNA表达（Q2-Q4 vs Q1）分别降低MACEs风险，adjusted HR分别为0.366（95%CI:0.155–0.861）。PDGFs mRNA可作为评估空气污染相关心血管事件的生物标志物。
谢继超|谢汉坤|徐亮|刘芳园|庄倩|赵向海|孙俊祥|魏鹏飞|尹云杰|陈彦春|王飞凡|韩旭|李文|吴家辉|周圆|焕长胜|杨松|沈聪
江苏省人民医院宜兴分院心内科，中国宜兴市，214200
摘要
循环中的血小板衍生生长因子（PDGFs）参与了心血管疾病的发病和进展，但其调控机制仍不完全清楚。本研究旨在探讨空气污染对血小板中PDGFs mRNA表达的影响及其与急性心肌梗死（AMI）和主要不良心血管事件（MACEs）的关联。我们纳入了153名AMI患者在入院时的数据，以评估污染物水平与血小板PDGFs mRNA表达之间的关系，并对142名AMI患者进行了出院后的随访，以评估PDGFs mRNA表达对MACEs的预测价值。结果显示，PM2.5与PDGFC和PDGFD的mRNA表达水平呈非线性相关，而SO2与PDGFA的mRNA表达水平也呈非线性相关（P < 0.05）。与对照组相比，AMI患者在入院时的PDGFD mRNA表达水平升高了4.705倍（P < 0.05）。此外，PDGFs mRNA水平与AMI的发生呈非线性相关（P < 0.05）。PDGFA mRNA表达水平较高（Q4组相比Q1组）与MACEs的风险降低相关。同样，PDGFC mRNA的中等到高水平表达（Q2-Q4组相比Q1组）也使MACEs的风险降低，调整后的风险比为0.366（95% CI: 0.155–0.861）。这些发现表明，暴露于空气污染物与血小板中PDGFs mRNA的表达改变有关，且这种表达与AMI及其后续的MACEs显著相关。该研究强调了血小板中PDGFs mRNA作为评估个体对空气污染相关心血管事件易感性的生物标志物的潜力。
引言
冠状动脉疾病（CAD）包括无症状心肌缺血（隐匿性冠状动脉疾病）、心绞痛、心肌梗死和缺血性心力衰竭[1]，目前是全球发病率和死亡率的重要原因[2]。特别是急性心肌梗死（AMI）是一个关键的病症，仍然是心血管疾病（CVD）死亡的主要原因[3]，全球每年新诊断病例超过七百万例[4]。近几十年来，环境中的空气污染对公共卫生产生了重大影响，并增加了心血管疾病的风险[5]。先前的基于人群的队列研究观察到长期暴露于空气污染与炎症标志物（如hs-CRP升高）以及凝血和血小板聚集的显著关联[6]，并且系统炎症和血小板活化被认为是颗粒物（PM）引起的血栓并发症的关键过程[6]。血小板对生理激动剂凝血酶的反应在旋流制备中的效力大约是多溶剂提取物的两倍，且对PM2.5的生物剂量反应也有所体现[7]。评估血小板中与空气污染和CVD发展相关的敏感基因表达变化有助于更好地理解潜在的分子机制，这可能为干预和/或治疗由空气污染引起的心血管疾病提供新的靶点。阐明AMI的分子机制并探索新的风险和预后评估生物标志物至关重要。
作为外周血中AMI的典型诊断生物标志物，心肌肌钙蛋白（cTn）在心肌损伤后3-4小时才开始上升[4]，[8]，并且在非AMI患者中也能检测到，例如心力衰竭或肺栓塞患者[9]。其他生物标志物如B型利钠肽（BNP）、髓过氧化物酶（MPO）和C反应蛋白（CRP）缺乏心脏特异性，也没有足够的敏感性作为可靠的诊断生物标志物[10]，[11]。因此，寻找新的AMI生物标志物仍然是必要的。
当前的动物研究和人群水平研究正在深入探讨转录组学[12]，[13]，旨在阐明疾病发展的分子机制。转录组学研究提供了反映疾病进展、预后和药物敏感靶点的重要分子标志物[14]，[15]，[16]。信使RNA（mRNA）分子能够在核糖体内通过翻译编码功能性蛋白质[17]，[18]。研究表明，不同细胞类型中mRNA表达水平的变化与冠心病的发生和发展密切相关[19]。S1PR5表达增加和CARNS1 mRNA表达减少可能是筛查冠状动脉疾病的潜在无创生物标志物[20]。
血小板不仅被认作血栓形成的介质，也被认为是空气污染的主动传感器和响应者[21]，[22]。暴露于空气污染物已被证明会诱导血小板活化、氧化应激和炎症信号传导[21]，[23]。血小板衍生生长因子（PDGFs），包括PDGFA、PDGFB、PDGFC和PDGFD，最初被认为是血清生长因子，存在于平滑肌细胞、成纤维细胞和其他细胞类型中[24]。PDGF及其受体（PDGFRs）通过影响血管平滑肌细胞的增殖和迁移来调节血管生成，从而导致动脉粥样硬化和组织纤维化等疾病的发作[25]。研究发现，梗死心肌组织中的PDGF-A和PDGF-D表达增加，而正常组织中的PDGF-B和PDGF-C表达减少。此外，在心肌梗死的早期和晚期阶段，PDGFR-α和PDGFR-β的表达都升高[26]。这些发现突显了PDGFs在人类心血管疾病早期发生和进展中的关键作用。血小板异常聚集在AMI中的作用众所周知，AMI治疗中的即时药物干预几乎完全集中在血小板上[27]。循环中的PDGFs水平与血小板聚集和活化相关[28]。重要的是，新兴研究表明，空气污染暴露可以调节血小板的活化状态，从而释放α颗粒的内容物，包括PDGFs[29]，[30]，[31]。基于这一生物学原理，我们假设空气污染暴露可能会改变循环中血小板的PDGFs mRNA表达，而这些转录组变化可以作为连接环境暴露与AMI发生及随后心血管预后的敏感分子标志物。
本研究旨在评估空气污染与血小板衍生生长因子（PDGFs）的mRNA表达水平之间的关联，以及PDGFs mRNA表达水平与急性心肌梗死（AMI）和主要不良心血管事件（MACEs）之间的关联，以探索其作为临床诊断和预后生物标志物的潜在应用。
研究人群
2019年至2021年间，中国江苏省宜兴人民医院共纳入了153名AMI患者。AMI的诊断基于2018年发布的第四版心肌梗死通用定义，并在出院时得到确认，即具有急性心肌缺血临床证据的急性心肌损伤，包括急性心肌缺血的症状、新的缺血性心电图变化、新的病理性Q波、新的可存活心肌丧失的影像学证据等。
AMI病例和对照组的人口统计学和临床特征
在病例对照研究中，AMI病例和对照组在血脂异常、血糖（GLU）和甘油三酯（TG）水平方面具有相似的比例（P > 0.05）。虽然AMI病例组的年龄中位数、高血压和糖尿病患病率相对较高（P < 0.05），但男性比例、吸烟率、饮酒率以及收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白胆固醇的水平较低。
结论
结果表明，空气污染物与血小板中PDGFs mRNA的表达存在暴露-反应关联。AMI患者在入院时的PDGFD mRNA表达水平高于对照组，并且在出院时仍然如此。血脂异常可能会增加AMI发展中PDGFA、PDGFB和PDGFD的mRNA表达水平。四种血小板PDGFs mRNA表达与AMI之间存在非线性关系，呈现出倒U形曲线。
环境意义
血小板中的PDGFs mRNA表达可以作为空气污染物PM2.5和SO2暴露的敏感生物标志物，尤其是对于65岁以下的人群。血小板中的PDGFs mRNA是AMI发生和预后的相对稳定生物标志物。检测血小板中的PDGFs mRNA表达有助于阐明血小板功能在AMI和MACEs机制中的作用，并利用血小板中的PDGFs mRNA表达作为环境危害研究领域的有用生物标志物。
作者贡献声明
杨松：写作 – 审稿与编辑、监督、资源获取、概念构思。赵向海：资源获取、调查、数据管理。焕长胜：软件使用、正式分析。庄倩：项目管理、调查、数据管理。魏鹏飞：项目管理、调查、数据管理。沈聪：写作 – 审稿与编辑、监督、方法学、资源获取、概念构思。孙俊祥：调查、数据管理。李文：
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文报告的工作。
致谢
本研究得到了中国国家重点研发计划（2022YFC3702704）、国家自然科学基金（82173611, 81872686）、宜兴市卫生健康委员会科研项目（YWKJ202207）以及江苏省高等教育机构重点学术发展计划（公共卫生与预防医学）的支持。
