《Journal of Physiology》：Heart rate phase is an indicator of chronotype-relevant circadian shifts associated with human disease: an All of Us Research Program analysis
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为了解决传统生物钟型评估方法（如问卷）无法提供连续、客观且大规模的昼夜节律测量指标的问题，研究人员利用“All of Us”研究计划中大量可穿戴设备（Fitbit）收集的心率数据，定义了心率相位（HRP）这一昼夜节律新指标。他们通过全表型组关联研究（PheWAS）、孟德尔随机化（MR）等方法，发现HRP与成瘾、情绪、睡眠、代谢疾病及某些妊娠状况显著相关，其中HRP延迟会增加2型糖尿病（T2DM）风险，而晨型相关基因组变异rs1144566(T)可通过HRP对T2DM风险产生因果效应。这项研究为大规模、客观监测与昼夜节律相关的疾病风险提供了新工具。
你是否想过，自己是“百灵鸟”还是“夜猫子”？这种个人对白天或夜晚活动的偏好被称为生物钟型。越来越多的证据表明，晚睡晚起的“夜猫子”型与更高的成瘾、情绪、睡眠障碍以及代谢性疾病（如2型糖尿病）风险相关。科学家们认为，生物钟型对健康的影响，很可能是通过影响我们体内大约24小时波动的生理节律（即昼夜节律）来实现的。然而，直接测量昼夜节律（例如通过频繁抽血分析褪黑素水平）非常繁琐，难以在大规模人群研究中应用。这就造成了研究上的一个巨大缺口：我们缺乏一种能够方便、客观、大规模地测量个体昼夜节律偏移的方法，来深入探究其与各种疾病之间的具体联系。与此同时，随着智能手表、手环等可穿戴设备的普及，我们正以前所未有的规模持续收集着心率、活动量等生理数据。这些日常的生理信号，是否隐藏着我们昼夜节律的“密码”？基于此，一项发表在《Journal of Physiology》上的研究，巧妙地利用“All of Us”研究计划这一大型生物医学数据库资源，探索了可穿戴设备心率数据在揭示昼夜节律与疾病关联中的潜力。
为了回答上述问题，研究人员主要运用了以下关键技术方法：研究基于美国“All of Us”研究计划的受控数据集，该数据集整合了超过5万名参与者的可穿戴设备（Fitbit）数据、全基因组测序（WGS）数据和电子健康记录（EHR）。核心方法是利用参与者5分钟间隔的平均心率数据，拟合24小时周期的正弦曲线，从而计算出心率达到每日峰值的时间点，定义为心率相位（HRP）。在此基础上，研究采用了全表型组关联研究（PheWAS）来无偏地探索HRP与各类疾病的关联；利用线性回归分析HRP与已知昼夜节律相关基因组单核苷酸变异（SNV）的关系；并针对2型糖尿病（T2DM），通过逻辑回归、Cox比例风险模型和单样本孟德尔随机化（MR，采用两阶段残差包含法）等方法，深入分析了HRP、特定晨型基因变异与疾病风险的关联。
研究结果：
参与者选择与背景特征：
研究从分享Fitbit心率数据的53,686名“All of Us”参与者中，筛选出拥有超过30天数据且心率正弦曲线拟合优度（R2）大于0.5的31,422人进行主要分析。其中，最终用于关联分析的核心队列（同时拥有心率、基因组和电子健康记录数据）包含15,960人。该队列平均年龄约54岁，平均HRP为9.48±1.57小时（即心率峰值平均出现在上午9:30左右）。
HRP与生物钟型基因组变异相关：
在调整了年龄、性别和基因组血统后，线性回归分析发现，在110个先前与昼夜节律相关的SNV中，有7个与HRP显著相关。其中关联最显著的四个变异（rs1144566， rs684383， rs516134， rs12736689）均位于RGS16和RNASEL基因附近的一个20 kb区域，该区域是此前全基因组关联研究（GWAS）中与晨型生物钟型关联最强的基因座。例如，rs1144566的T等位基因（晨型等位基因）与更早的HRP显著相关。这为HRP作为生物钟型相关的昼夜节律指标提供了遗传学证据。
HRP与每周步数和年龄呈负相关：
在拥有多模态数据的核心队列中，分析显示，更晚的HRP与更少的每周步数显著相关，而更早的HRP与更大的年龄显著相关，这分别与此前报道的“夜型”人活动量较少、以及年龄增长导致生物钟型提前的现象一致。这些与已知生物钟型特征相符的关联，进一步支持了HRP作为相关量化指标的合理性。
PheWAS识别出HRP与健康状况的显著关联：
通过PheWAS分析（调整了步数、年龄、性别和血统），在分析的3272种病症中，发现HRP与22种病症的患病几率存在全表型组水平的显著关联。这些病症可分为几大类：更晚的HRP与成瘾和情绪障碍、睡眠障碍、代谢障碍的风险增加相关；而更早的HRP则与某些妊娠相关状况的风险增加相关。这些发现与以往关于“夜型”与“晨型”生物钟型健康风险的研究结果广泛一致。
HRP延迟与T2DM风险及发病年龄相关：
研究选择T2DM作为模型疾病进行深入分析。逻辑回归显示，更晚的HRP与更高的T2DM患病风险相关。即使使用糖化血红蛋白（HbA1c）>5.6%作为糖尿病前期/风险指标，也发现更晚的HRP与HbA1c升高风险相关。此外，Cox比例风险模型表明，更晚的HRP与更年轻的T2DM确诊年龄显著相关。即使在排除了Fitbit监测开始前已确诊T2DM的参与者后，该关联依然存在，提示HRP的延迟可能先于T2DM诊断出现。
晨型基因型与较低的糖尿病风险相关：
聚焦于关键的晨型变异rs1144566，研究发现携带T等位基因的参与者HRP显著更早，但其每周步数并无显著差异。更重要的是，rs1144566(T)等位基因与更低的T2DM患病风险、更低的HbA1c升高风险以及更晚的T2DM发病年龄显著相关。
MR分析提示rs1144566基因型通过HRP影响T2DM风险的因果关联：
最后，研究利用rs1144566作为工具变量，进行了孟德尔随机化分析。结果表明，rs1144566基因型可能通过HRP对T2DM风险和HbA1c升高风险产生因果效应。这为“晨型生物钟型可能通过影响昼夜节律相位来降低T2DM风险”的假设提供了证据。
研究结论与讨论：
本研究首次在大规模人群中定义并验证了心率相位（HRP）这一基于可穿戴设备的、连续的、可量化的昼夜节律偏移指标。通过将其与多组学数据和电子健康记录相结合，研究提供了多重证据表明HRP与生物钟型相关：它与已知的晨型基因变异（如RGS16/RNASEL基因座的rs1144566）、人口统计学特征（如年龄、活动量）均存在预期方向的关联。更重要的是，PheWAS揭示了HRP与成瘾、情绪、睡眠、代谢及妊娠相关疾病存在广泛关联，其中对T2DM的深入分析进一步证实了昼夜节律延迟与疾病风险增加的关系。
研究的核心意义在于，它为解决“缺乏大规模人群可用的连续昼夜节律指标”这一难题提供了一个创新且可扩展的方案。相较于传统问卷，HRP提供了客观、连续的生理数据，可能更直接地反映与健康相关的内在昼夜节律状态。虽然研究存在一些局限性（如缺乏自我报告的生物钟型数据直接对比、可能存在未测量的混杂因素等），但其所展示的HRP与疾病的广泛关联，特别是利用遗传工具变量提示的潜在因果路径，为未来利用可穿戴设备数据进行疾病风险预警、健康监测以及探索针对昼夜节律的干预措施（如定时运动）开辟了新的研究方向。最终，HRP有望成为在精准医疗和公共卫生中管理和监测人类健康的一个有价值的新工具。
