出生后肌酐水平变化对新生儿庆大霉素血浆浓度的影响：一项聚焦肾功能的药代动力学研究

《Pharmaceutical Research》：Impact of Postnatal Changes in Creatinine Levels on Plasma Gentamicin Concentrations in Neonates

为优化新生儿庆大霉素（GM）给药，解决出生时肌酐（Crbirth）受母体影响，无法准确评估新生儿肾功能的问题，本文研究了出生后肾功能参数变化对剂量归一化谷浓度（C/D）的影响。研究表明，初始剂量宜基于矫正胎龄（PMA），而维持给药可参考用药后肌酐（CrGM），这为新生儿个体化用药提供了新视角。

　　

新生儿感染是临床面临的严峻挑战，庆大霉素（Gentamicin, GM）作为治疗此类感染的关键抗生素，其有效性与安全性的天平尤为微妙。这种药物主要依赖肾脏清除，然而新生儿的肾脏功能尚未发育成熟，使得准确用药变得困难。临床医生通常依据新生儿的体重和矫正胎龄（Postmenstrual Age, PMA）来计算剂量，但一个核心难题摆在面前：血清肌酐（Creatinine, Cr）是评估肾功能的“金标准”，但在出生那一刻测得的肌酐水平，真的能代表宝宝自己的肾功能吗？实际上，它很可能混杂了来自母体的肌酐，并不能真实反映新生儿自身肾脏的排泄能力。这就带来了一个两难困境：如果参考这个可能“失真”的肌酐值来调整庆大霉素剂量，会不会导致用药过量或不足，从而增加毒性风险或影响疗效？为了厘清出生后肾功能动态变化如何影响庆大霉素在体内的暴露水平，并为更精准的个体化给药提供依据，研究人员展开了这项深入探究。

本研究主要采用了回顾性、单中心、观察性研究设计。研究队列来自日本大分大学医院新生儿重症监护室（NICU）在2017年至2022年间收治的、在出生后0-1天内开始静脉注射庆大霉素的78名新生儿。数据分析基于电子病历记录，核心方法包括：基于出生体重（<1200 g, 1200-1999 g, ≥2000 g）的分层给药方案；计算剂量归一化谷浓度（C/D，即谷浓度除以24小时等效剂量）；统计分析出生时肌酐（Cr_birth）与庆大霉素用药后首次测得肌酐（Cr_GM）的变化及相关性；并运用多变量回归分析（包括正交回归和多元线性回归）来识别影响C/D的关键因素。

结果

Patient Characteristics

研究共纳入78名新生儿，按出生体重分为三组。所有患儿中位矫正胎龄为35.2周，中位庆大霉素谷浓度为1.5 μg/mL，其中10名患儿（12.8%）的谷浓度超过了2.0 μg/mL的安全阈值，且这10名患儿均属于出生体重≥2000 g的组别。静脉注射布洛芬的合用率为10.3%。

Comparison of C/D Among Three Birth Weight Groups

三组间C/D存在显著差异。出生体重≥2000 g组的C/D显著低于<1200 g组。此外，C/D与连续出生体重呈显著负相关。

Intraindividual Variability in Cr among the Three Birth Weight-based Groups

在出生体重<1200 g和1200-1999 g的两组中，Cr_GM显著高于Cr_birth。而在≥2000 g组中，两者间未观察到显著变化。这表明低出生体重儿出生后肌酐水平有显著上升。

Association Between C/D and Demographic and Clinical Parameters

相关性分析显示，C/D与用药时矫正胎龄（PMA）呈显著负相关，与Cr_GM和尿量呈显著正相关，但与Cr_birth无显著相关性。布洛芬合用与否对C/D无显著影响。进一步分组分析发现，在≥2000 g组，C/D与PMA和Cr_GM均显著相关；而在<2000 g组，C/D仅与Cr_GM显著相关，与PMA无关。

Multivariate Regression Analysis

多元回归分析得出关键结论：在仅纳入出生时可获参数（PMA和Cr_birth）的模型中，只有PMA是C/D的显著预测因子。而当纳入用药后可获的所有参数（PMA, Cr_birth, Cr_GM, 尿量，布洛芬）后，Cr_GM被确定为与C/D相关的唯一独立显著因素。

讨论与结论

本研究的核心发现为新生儿庆大霉素的精准给药提供了重要的时间维度见解。首先，出生体重≥2000 g的患儿，其基于当前体重的给药方案可能导致部分患儿谷浓度超标，提示该组别的给药策略有待优化。其次，研究明确了出生时肌酐（Cr_birth）受母体影响巨大，与庆大霉素的暴露水平（C/D）无关，因此不应作为出生当日（ postnatal day 0）起始给药的肾功能依据。相比之下，出生后第一天及之后测得的肌酐（Cr_GM）则能更好地反映新生儿自身的肾功能，是预测庆大霉素清除和谷浓度的强有力指标。

基于这些结果，研究人员提出了一个分阶段的给药策略框架：在出生当日（ postnatal day 0）决定庆大霉素的初始剂量时，基于矫正胎龄（PMA）的方案更为可靠；而在后续决定维持剂量或从出生后第一天（ postnatal day 1）起始治疗时，则应纳入基于肌酐（Cr）的肾功能参数进行指导，使用那些将肌酐作为协变量的群体药代动力学模型进行模型-informed precision dosing（模型-informed precision dosing，MIPD）将是更优选择。对于肌酐升高、提示肾功能可能受损的新生儿，延长给药间隔可能是比减少单次剂量更合适的策略，以在保证疗效所需峰浓度（C_peak）的同时，降低肾毒性风险。

这项研究的重要意义在于，它首次明确区分了出生时与出生后肌酐在新生儿庆大霉素药代动力学中的不同角色，挑战了直接使用出生时肌酐指导早期给药的临床惯性思维。研究清晰指出，肾功能评估和用药指导需要“与时俱进”，随着新生儿脱离母体、自身肾功能开始显现而动态调整。该结论为临床制定更安全、有效的新生儿庆大霉素个体化给药方案提供了直接证据和实操思路，有助于减少药物相关肾损伤，改善新生儿感染的治疗结局。本研究已发表于《Pharmaceutical Research》期刊。