《Pharmaceutical Research》：Age-Appropriateness of Oral Formulations Authorized for Pediatrics
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为解决儿科药物“标签外”使用普遍、适宜制剂匮乏的问题，研究人员开展了针对美国FDA《儿科规则》、BPCA和PREA法案下获批儿科口服制剂年龄适宜性的系统评估。研究通过WHO儿科质量产品特征评估工具(PQPPAT)对214种制剂进行评价，发现新生儿适宜制剂不足三分之一，辅料安全性（如乙醇、丙二醇）与患者可接受性风险最高，非传统固体制剂潜力未充分发挥。该研究揭示了当前监管框架下儿科适宜制剂开发的显著不足，强调了完善监管策略以支持开发儿科药物的必要性。
给孩子喂药，对许多家长和医护人员来说，可能是一场艰难的“战役”。药片太大吞不下去，药水太苦孩子抗拒，剂量难以精确把握……这些看似琐碎的烦恼，背后折射出儿科用药领域一个长期存在的严峻现实：大量用于儿童的药物，其剂型（剂型）和配方并非为儿童“量身定制”，导致“标签外”使用（off-label use，即药品说明书未涵盖该人群的用法用量）现象极为普遍，在相关国际监管框架出台前，比例可高达70%。这不仅可能影响疗效，更增加了不良反应和用药错误的风险。
为了应对这一挑战，美国食品药品监督管理局（FDA）等机构陆续推出了《儿科规则》（Pediatric Rule）、《儿童最佳药品法案》（Best Pharmaceuticals for Children Act, BPCA）和《儿科研究公平法案》（Pediatric Research Equity Act, PREA）等监管举措，旨在激励和强制要求开展儿科药物研发。这些法规确实显著增加了可用于儿童的授权药物数量，但一个核心问题依然悬而未决：这些获批的儿科药物，其“年龄适宜性”（age-appropriateness）究竟如何？一种药物对成人安全有效，并不意味着它的剂型、大小、口味和所含辅料对从新生儿到青少年的各年龄段儿童都是合适的。
为了回答这个问题，一项发表在《Pharmaceutical Research》上的研究，首次系统性地评估了在美国通过上述儿科监管途径获批的所有口服制剂的年龄适宜性。研究聚焦于口服这一最常用于慢性病管理的给药途径，因为长期用药的依从性与制剂的可接受性息息相关。
研究方法概述
研究人员从FDA维护的数据库中，识别出1998年至2024年中旬期间，根据《儿科规则》、BPCA和PREA途径获批用于12岁及以下儿童的所有口服药物制剂，共计214种独特的口服剂型。研究的核心工具是经过调整的世界卫生组织（WHO）儿科质量产品特征评估工具（Paediatric Quality Product Profile Assessment Tool, PQPPAT）。该工具从四个关键维度评价制剂的年龄适宜性：剂量与剂量灵活性、患者可接受性、辅料安全性以及给药注意事项。每个维度按三分制评分（1分高风险，2分中等风险，3分低风险）。研究将儿童分为四个年龄亚组进行评估：新生儿（0-27天）、婴幼儿（28天-23个月）、学龄前儿童（2-5岁）和学龄儿童（6-11岁）。制剂信息来源于药品生产商标签、DailyMed和LexiDrug等权威数据库。活性药物成分（API）按照WHO解剖学治疗学及化学分类系统（Anatomical Therapeutic Chemical, ATC）进行分类。
研究结果分析
1. 获批儿科口服制剂的整体情况与治疗领域分布
从2002年到2024年，共有123种口服活性成分（对应214种剂型）获得了儿科使用授权。自2015年起，获批的儿科口服制剂数量显著增加。按治疗领域划分，抗感染药物（尤其是抗病毒药，其中50种用于治疗人类免疫缺陷病毒HIV）占比最高，其次是神经系统用药和心血管系统用药。值得注意的是，在评估的制剂中，约一半（111种）是在首次上市时即获得儿科授权，另一半（103种）则是通过上市后的标签变更增加儿科适应症，这凸显了BPCA和PREA法案的影响。
2. 年龄适宜性现状：随年龄增长而改善，但总体堪忧
评估结果显示，针对不同年龄段的授权口服制剂数量随年龄增长而增加（新生儿28种，学龄儿童214种），但其年龄适宜性却呈现显著差异。仅有不到三分之一的新生儿用授权口服制剂符合年龄适宜性标准，相比之下，婴幼儿和学龄前儿童约为50%，而学龄儿童可达66%。这表明，获批用于低龄儿童的口服制剂，在适宜性方面存在严重不足。
3. 四大风险维度剖析：可接受性与辅料安全是最大短板
对四个评估维度的风险分析揭示了当前儿科制剂开发中的具体挑战：
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剂量灵活性：风险随年龄增长而改善，但仍有相当比例（新生儿中43%）的制剂存在中等风险，主要体现在需要掰分未刻痕的片剂来获得精确剂量。
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患者可接受性：在新生儿、婴幼儿和学龄前儿童中，约40%的制剂呈现高风险。这主要归因于传统片剂和胶囊的尺寸不适合吞咽，以及部分液体制剂的体积超过推荐量。
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辅料安全性：这对新生儿风险最高，36%的制剂为高风险。由于低龄儿童无法吞咽固体剂型，液体制剂使用更普遍，而这些液体制剂常含有乙醇、丙二醇等存在潜在安全隐患的辅料。例如，负责代谢乙醇和丙二醇的酒精脱氢酶在儿童5岁左右才完全成熟。
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给药注意事项：约40%针对低龄儿童的制剂存在中等风险，通常涉及需要复杂的配制、测量或非理想的给药方法。
4. 剂型分布：传统片剂胶囊占主导，非传统固体制剂未充分利用
在214种制剂中，片剂和胶囊等传统固体制剂占比高达58%，而溶液、混悬液和糖浆等液体制剂占20%。剩余的22%被归类为“非传统固体制剂”，包括口崩片（Orally Disintegrating Tablets, ODTs）、咀嚼片、颗粒剂、粉末以及迷你片等。尽管研究表明迷你片等在儿童中具有良好吞咽性和可接受性前景，且监管要求使用年龄适宜剂型进行儿科研究，但非传统固体制剂在市场中占比仍较低。研究特别指出，目前仅有一种3D打印药物（Spritam?）获批用于儿科，显示了新技术在儿科制剂领域应用的局限性。
5. 液体制剂中的辅料与甜味剂：安全隐患不容忽视
对43种儿科液体制剂的分析发现，乙醇、丙二醇和甘油是最常用的共溶剂和润湿剂。此外，防腐剂（对羟基苯甲酸酯类、苯甲酸钠）、表面活性剂（聚山梨酯80）和悬浮剂（聚乙二醇Polyethylene Glycol, PEG）等也存在潜在风险。这些辅料可能与中枢神经系统抑制、代谢性酸中毒、过敏反应等多种不良反应相关。在甜味剂使用上，三氯蔗糖因其非营养性特性成为最常用的选择，其次是甘露醇和蔗糖。
研究结论与重要意义
本研究系统评估后指出，尽管美国的监管举措改善了儿童获得有效安全药物的渠道，但在年龄适宜性制剂的可及性方面仍存在显著缺口。问题突出表现在：针对新生儿和婴幼儿的适宜口服制剂严重不足；即使已获批的制剂，对低龄儿童的年龄适宜性合格率也仅约50%；传统片剂胶囊占比过高，其尺寸常不适用于幼儿吞咽；而更具前景的非传统固体制剂（如口崩片、颗粒剂）的应用远未充分。尤为关键的是，许多已上市的儿科液体制剂中含有乙醇、丙二醇、对羟基苯甲酸酯类等具有安全隐患的辅料，这构成了一个容易被忽视的风险。
这项研究的意义在于，它首次全面描绘了在美国主要儿科监管法规下获批口服制剂的“适宜性图谱”，用具体数据揭示了从监管授权到临床真正“适用”之间存在的落差。它明确指出现有儿科药物研发中“可接受性”和“辅料安全性”是最高风险环节，并警示了为低龄儿童过度依赖液体制剂可能带来的辅料风险，以及为年长儿童忽视吞咽性问题导致替代剂型不足的矛盾现状。这些发现强烈呼吁，需要建立更 robust 的监管框架和行业指南，不仅鼓励、更需要有效地引导和规范针对特定儿科亚群（尤其是低龄儿童）的、真正年龄适宜的药物制剂的开发与上市，从而最终保障全球儿童用药的安全性、有效性和依从性。
