《Annals of Clinical and Translational Neurology》：Paramagnetic Rim Lesions Are Associated With Trans-Synaptic Degeneration of the Visual Pathway in Multiple Sclerosis
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本研究旨在探究多发性硬化(MS)视觉通路中，顺行性跨突触退行性变(rTSD)的机制与影响因素。研究人员通过开发一种基于光学相干断层扫描(OCT)的rTSD指数，并利用多参数脑MRI及临床评估，分析了170名MS患者与49名对照组。研究发现，视辐射区的磁敏感边缘病变(PRL)、非裔美国人种族、更长病程及更高BMI与rTSD加剧相关。纵向rTSD进展与视力下降及临床残疾恶化相关。该研究揭示了PRL是驱动视觉通路神经元损伤的关键因素，为理解MS神经退行性变机制及识别高危人群提供了新见解。
在探索多发性硬化（Multiple Sclerosis, MS）这个复杂的中枢神经系统疾病时，科学家们一直试图揭开其导致患者残疾进行性加重的深层机制。传统上，MS被视为一种免疫介导的脱髓鞘疾病，但越来越多的证据表明，神经退行性变在其中扮演了关键角色。这不仅仅是髓鞘的脱落，更是神经元及其轴突的进行性丢失。其中，跨突触退化（Trans-Synaptic Degeneration, TSD）作为一种“连锁反应”式的神经损伤扩散模式，尤其引人关注。当一个神经单元受损后，损伤信号能通过突触传递，导致上游或下游相连的神经元也发生丢失，从而放大了整体的神经损失，这可能与MS患者残疾进展风险增加密切相关。然而，TSD在MS中的病理生理学机制仍不甚明了，也缺乏用于其早期检测和监测的生物标志物。
在众多可能的致病因素中，磁敏感边缘病变（Paramagnetic Rim Lesions, PRL）近年来备受瞩目。PRL是MS慢性活动性病变边缘激活的小胶质细胞/巨噬细胞内铁沉积的影像学标志，被认为代表着一种“闷烧”式的慢性炎症。此前研究已发现PRL与更高的残疾进展风险以及脑、视网膜萎缩相关。但PRL是否以及在多大程度上驱动了特定神经通路（如视觉通路）中的TSD，仍然是一个悬而未决的问题。同时，如何准确、定量地评估这种跨突触的退行性变，也是一个技术挑战。传统上使用单眼视网膜神经节细胞-内丛状层（Ganglion Cell-Inner Plexiform Layer, GCIPL）厚度作为指标，但由于双眼视网膜神经节细胞轴突在视交叉处存在交叉投射，难以精准定位到特定大脑半球或视觉半侧的退化。为了填补这些知识空白，一项发表在《Annals of Clinical and Translational Neurology》上的研究，专门探究了PRL与MS视觉通路中顺行性跨突触退化（retrograde TSD, rTSD）之间的关联，并开发了一种新的量化工具来追踪这一过程。
为了开展这项研究，研究人员首先构建了一个观察性队列，纳入了170名符合2017年修订版McDonald诊断标准的MS患者，以及49名非MS神经疾病患者和健康对照者。研究核心在于利用一种创新的光学相干断层扫描（Optical coherence tomography, OCT）生物标志物——rTSD指数。该指数通过分割双眼黄斑区GCIPL厚度图，依据鼻侧和颞侧投射到左右大脑半球的原理进行计算，从而量化由后部视觉通路病变驱动的、半球特异性的GCIPL变薄。此外，所有参与者接受了包括标准自动视野计检查、多参数脑部MRI（3T）扫描在内的综合评估。MRI后处理包括病变分割、PRL鉴定，以及利用弥散张量成像（Diffusion Tensor Imaging, DTI）对视觉通路的关键结构——视辐射（Optic Radiations, OR）的正常表现白质（Normal Appearing White Matter, NAWM）和病变内进行一系列参数（如分数各向异性FA、平均弥散率MD等）的提取。统计模型用于分析人口统计学、临床变量、MRI参数与rTSD指数之间的横断面及纵向关联，并特别调整了视神经炎（Optic Neuritis, ON）病史的潜在混淆影响。
研究结果
1. 基线人口统计学和临床特征
本研究共纳入219名受试者，其中MS患者170人，非MS对照组49人。分析显示，MS患者的平均绝对rTSD指数值显著高于健康对照和非MS神经疾病患者，表明rTSD在MS群体中更为普遍。在MS患者内部，非裔美国人种族和更长的疾病病程与更高的基线绝对rTSD指数值独立相关。此外，研究还发现，在至少有一个PRL的MS患者中，接受高效疾病修饰治疗（Disease Modifying Therapy, DMT）者的绝对rTSD指数低于未接受DMT者。
2. 纵向rTSD与更高BMI、残疾进展及恶化的视野缺损相关
对103名MS患者进行的纵向分析（中位随访时间1.64年）显示，更高的基线体重指数（Body Mass Index, BMI）与更快的rTSD纵向进展相关。排除有ON病史的患者后，rTSD指数的年化进展速度与对应的视觉半侧视野缺损（以分贝dB计）的恶化显著相关，即rTSD进展越快，视野灵敏度下降越明显。更重要的是，rTSD指数的更快进展与扩展残疾状态量表（Expanded Disability Status Scale, EDSS）评分进展的风险增加10.8倍相关，且这种关联并非由EDSS中视觉功能亚评分的变化驱动。
3. OR中的PRL与rTSD严重程度和视野缺损相关
在接受了研究性脑MRI扫描的37名MS患者亚组中，分析发现了关键结果。首先，在对应的OR中存在PRL，与绝对rTSD指数值增加4.5倍相关，且在调整了OR总病变体积后依然显著。其次，OR中存在PRL，也与对应的视觉半侧视野缺损下降1.18 dB相关，表明PRL阳性患者的视野功能更差。在MRI参数方面，OR的NAWM中FA值降低、MD和RD值升高，均与更高的绝对rTSD指数相关，提示轴索完整性受损与rTSD有关。值得注意的是，PRL的存在与rTSD的关联在排除了有ON病史的眼睛后尤为显著。
结论与讨论
本研究的发现系统性地阐明了PRL、人口统计学因素与MS视觉通路中rTSD之间的复杂关系。研究证实，MS患者中确实存在更高水平的rTSD，并且其严重程度与OR中存在的PRL强烈相关。PRL作为慢性活动性炎症的标志，似乎通过损害局部轴索完整性（表现为DTI参数异常），成为了驱动跨突触神经退行性变的关键“发动机”。这一过程具有明确的临床后果，表现为进行性的、与病变解剖位置对应的视野功能丧失。
研究还识别出多个与rTSD风险增加相关的因素。非裔美国人种族和更长病程作为非可调风险因素，提示遗传背景和疾病慢性化过程在其中的作用。而更高的BMI与rTSD纵向进展的关联，则揭示了一个潜在的可调控风险因素，为通过体重管理等生活方式干预来减缓神经退行性变提供了新思路。
从临床意义上看，本研究具有多重价值。首先，它深化了对MS“闷烧”病灶（PRL）危害性的理解，将其与特定的、可量化的神经退行性变通路（TSD）直接联系起来。其次，研究所开发的rTSD指数，作为一种基于OCT的新型生物标志物，为在临床试验中监测针对神经保护的疗法效果提供了潜在工具。最后，研究提示，针对PRL的干预（如靶向慢性炎症）以及管理BMI等风险因素，可能成为未来减缓MS患者残疾进展的综合策略的一部分。当然，研究也存在局限性，如OR中存在PRL的样本量较小，且结论主要基于视觉通路，未来需要在更大队列和其他神经通路（如皮质脊髓束）中进一步验证TSD作为MS广泛性神经退行性变和残疾进展驱动因素的普遍性。
综上所述，这项研究不仅揭示了PRL在驱动MS视觉通路跨突触退化中的核心作用，还开发了量化这一过程的工具，并识别了相关的风险人群和因素。它将影像学标志物、视网膜成像、功能评估和临床结局有机结合，为理解MS的进展机制、开发新的预后生物标志物和探索潜在治疗靶点提供了重要的科学依据。
