《Journal of Virological Methods》：Therapeutic Mechanisms of Early Oseltamivir Administration in the Management of Mild COVID-19 through the Sympathetic Nervous System: A Scoping Review
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奥司他韦通过抑制SARS-CoV-2复制、减轻中性粒细胞过度活化、调节发热通路及抑制交感神经兴奋等机制可能改善COVID-19临床预后。现有证据显示其作用不仅限于神经氨酸酶抑制，但需更多临床研究验证最佳用药时机及适用人群。
千叶智
日本北海道函馆Kenseikai医疗集团札幌铃木医院内科
摘要
目的
本综述总结了奥司他韦可能改善COVID-19临床结果的机制。尽管SARS-CoV-2缺乏神经氨酸酶，但多项研究表明，使用奥司他韦可以缩短发热持续时间、减少住院时间并加速病毒清除。本综述整合了关于抗病毒、免疫调节以及自主神经系统相关机制的现有证据。
方法
在PubMed、Scopus和Google Scholar中进行了结构化的文献检索，纳入了探讨奥司他韦抗病毒活性、中性粒细胞调节作用、解热效果或对COVID-19中交感神经系统影响的研究。
结果
奥司他韦可能通过抑制SARS-CoV-2的复制、减少中性粒细胞过度活化、减轻交感神经系统过度活跃以及调节发热途径来发挥治疗效果。
结论
本综述确定了奥司他韦可能影响COVID-19病理生理学的多种机制。尽管现有证据尚不充分且存在异质性，但研究结果表明奥司他韦的生物学作用可能超出单纯抑制神经氨酸酶的范围。需要进一步的临床研究来明确其治疗作用、最佳用药时机以及在未接种疫苗或高风险人群中的潜在益处。
引言
即使在全球已广泛普及疫苗（Chiba和Shinohara，2022年）和抗病毒药物（Smith等人，2023年）的情况下，2019冠状病毒病（COVID-19）仍然持续存在。抗病毒药物通过抑制严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）的复制，间接减轻免疫系统的过度反应。虽然早期使用抗病毒药物可改善重症病例的比例（Smith等人，2023年），但仍然需要低成本的药物再利用策略，以减轻资源匮乏国家和发达国家的COVID-19负担。重新利用现有药物可能是治疗COVID-19的更可行选择，因为这些药物已经通过了多个重要的药物开发和患者护理评估环节。
在COVID-19感染的早期阶段，51.5%的重症患者出现自主神经功能障碍，这可能导致交感神经风暴（Al-Kuraishy等人，2021a；Milovanovic等人，2021年）。COVID-19中的交感神经刺激和促炎细胞因子的增加相互作用。SARS-CoV-2下调血管紧张素转换酶2，从而增加循环中的血管紧张素II水平。这些变化会触发核因子-κB通路，进而促进促炎细胞因子（如白细胞介素（IL）-6、肿瘤坏死因子（TNF）-α和IL-1β）的释放。SARS-CoV-2诱导的促炎细胞因子和血管紧张素II可穿过血脑屏障并激活交感神经中枢（Al-Kuraishy等人，2021a；Al-Kuraishy等人，2021b；Jin等人，2020年）。在COVID-19中，交感神经系统的过度活跃会导致肾上腺素和去甲肾上腺素的过量释放（Kaniusas等人，2020年）（图1）。有研究表明，交感神经系统的β2受体刺激可能通过促进促炎细胞因子的产生和巨噬细胞的激活而加剧炎症。为抑制这种过度的交感神经激活，抗炎和抗肾上腺素能药物（如β阻滞剂）被认为可能有效（Al-Kuraishy等人，2021a）。对迷走神经进行非侵入性电刺激可以减少交感神经的过度激活，并激活副交感系统的抗炎通路，从而降低促炎细胞因子的水平并减轻肺损伤（Kaniusas等人，2020年）。本综述旨在概述奥司他韦作为轻度COVID-19管理中的再利用药物时调节交感神经系统活性的机制，为未来针对新出现的传染病和SARS-CoV-2变异株的治疗策略提供参考。为了全面梳理关于奥司他韦在COVID-19中治疗机制的现有证据，我们采用了结构化的文献检索策略进行了本综述。
综述要点
综述目的
本综述的目的是总结奥司他韦在COVID-19中的潜在治疗机制，包括抗病毒活性、中性粒细胞反应的调节、解热效果以及抑制交感神经系统过度激活的作用。
检索策略
从研究开始到2025年11月，在PubMed、Scopus和Google Scholar中进行了结构化检索。关键词包括：
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“oseltamivir” AND “COVID-19”
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“oseltamivir” AND “SARS-CoV-2”
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“neuraminidase inhibitor” AND “COVID-19”
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“sympathetic”
检索结果总结
共识别出143篇论文。经过筛选后，41篇论文接受了全文审查，其中29篇符合纳入标准。
为提高透明度和可重复性，所有纳入的研究均汇总在表2中，其中列出了发表年份、作者、国家、研究设计以及与奥司他韦在COVID-19中治疗机制的相关性。
奥司他韦治疗COVID-19的潜力
奥司他韦是一种神经氨酸酶抑制剂，但未经修饰的奥司他韦本身不具备神经氨酸酶抑制作用。奥司他韦在活性形式（奥司他韦羧酸盐，OC）中通过羧酸酯酶1的作用被水解，从而抑制流感病毒的神经氨酸酶（Ono等人，2013年）。由于OC无法口服吸收，因此使用含有酯基的奥司他韦作为口服药物。
奥司他韦的使用可以缩短发热持续时间、住院时间以及病毒清除所需的时间
奥司他韦的解热效果
发热是免疫系统与中枢神经系统复杂相互作用的结果。流感感染会诱导干扰素的产生，进而诱导IL-1的产生，后者作用于下丘脑。随后，环氧化酶表达，促使前列腺素（PG）E2的生成（Shiraki和Daikoku，2020年）。位于下丘脑的PGE2受体3表达的神经元通过交感神经系统触发去甲肾上腺素的释放，从而增加体内...轻度COVID-19中的交感神经过度激活：疾病进展和持续性的潜在驱动因素
即使在疾病的早期阶段，轻度COVID-19病例也可能发展为重症（Yao等人，2022年）。在轻度COVID-19感染的早期阶段，78.0%的患者出现自主神经功能障碍（Milovanovic等人，2021年）。交感神经系统的过度激活可能是导致COVID-19严重性的一个被低估的潜在机制。年龄和合并症（肺部、心血管、肾脏和代谢疾病）是风险因素...
奥司他韦治疗COVID-19的策略
COVID-19患者的最佳治疗方案被认为是分阶段进行的。在疾病的第一阶段（从症状出现到7-10天），主要针对病毒引起的症状进行治疗；在疾病的第二炎症阶段，则考虑使用免疫抑制策略（如糖皮质激素、抗细胞因子药物或草药）和氧气疗法（Siddiqi和Mehra，2020年；Chiba和Shinohara，2024年；Chiba等人，2026年）。
结论
本综述强调了奥司他韦在COVID-19中可能发挥治疗效果的几种机制，包括抑制SARS-CoV-2复制、减少中性粒细胞过度激活、解热效果以及减轻交感神经系统过度活跃。这些机制表明，奥司他韦的生物学作用可能超出单纯抑制神经氨酸酶的范围。尽管现有证据有限且存在异质性，但早期使用可能有助于...
资金支持
本研究未获得任何公共、私人或非营利商业机构的资助。
CRediT作者贡献声明
千叶智：撰写——综述与编辑、初稿撰写、可视化、验证、监督、软件使用、资源协调、项目管理、方法论设计、数据整理、概念构建。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能影响本文工作的财务利益或个人关系。
致谢
作者感谢Kenseikai医疗集团的所有工作人员的支持，包括主席、主任、副主任、其他医生以及所有护理人员的辛勤工作，同时也感谢札幌铃木医院的技术和医疗辅助人员的支持。
作者贡献
S.C.负责数据分析、撰写手稿文本、制作2张表格和1张图表，并审阅并批准了最终版本的手稿。
