《The Lancet Infectious Diseases》：Evaluating dengue transmission dynamics in an endemic urban setting in Viet Nam: an index-household contact cohort study
编辑推荐：
登革热传播研究显示家庭内部感染率低，人类移动驱动远距离传播，提出整合基因组学与流行病学分析优化防控策略。
露西·马斯丁（Lucy Masdin）|詹姆斯·阿沙尔（James Ashall）|梅·金·阮（Mai Kim Huynh）|约瑟夫·比格斯（Joseph Biggs）|乔迪·菲兰（Jody Phelan）|索纳尔·沙（Sonal Shah）|连·崔·黎（Lien Thuy Le）|崔·宝·阮（Trieu Bao Nguyen）|洪·泰·多（Hung Thai Do）|贤·安· Thi·阮（Hien Anh Thi Nguyen）|秋·秋· Thu·阮（Thuy Thi Thu Nguyen）|杜克·安·邓（Duc Anh Dang）|伊瓦萨基·千弘（Chihiro Iwasaki）|土居美智子（Michiko Toizumi）|马尼克斯·范·洛克（Marnix Van Loock）|吉列尔莫·埃雷拉-塔拉塞纳（Guillermo Herrera-Taracena）|琳·维亨（Leen Vijgen）|弗雷娅·拉斯查特（Freya Rasschaert）|莉丝贝斯·范·韦森贝克（Liesbeth Van Wesenbeeck）|朱利叶斯·克莱门斯·哈法拉（Julius Clemence Hafalla）|马丁·L·希伯德（Martin L Hibberd）
伦敦卫生与热带医学院感染生物学系，英国伦敦
摘要
背景
目前控制地方性登革热传播的方法主要依赖于对报告病例家庭及其周边地区的病媒控制，但效果因情况而异。本研究旨在评估家庭作为感染源的风险，并分析登革热病毒传播的空间范围，以解释为什么针对性的病媒控制可能无法有效发挥作用。
方法
在这项基于家庭接触的队列研究中，2016年10月1日至2019年5月15日期间，在越南那桐市，将前往诊所或热带医学医院的登革热病毒NS1阳性病例及其18岁以上的家庭成员纳入研究并对其进行随访。尽可能收集了所有参与者的流行病学数据（病例报告日期、问卷调查和地理位置）、血清学数据（ELISA和斑块减少中和试验）以及分子生物学数据（血清分型PCR、定量PCR和全病毒基因组测序）。随后，我们利用病毒间的遗传距离以及感染者症状出现时间间隔的建模方法，识别出队列中的传播链，并确定通过伊蚊（Aedes spp）在人与人之间的传播途径。
结果
在研究期间，共有838例病例及其1241名家庭成员被纳入研究。在同一家庭中，我们发现仅有9对同时感染的个体（29.0%）可以通过同一只感染蚊子进行传播。通过我们的基因组分析和时间建模框架，我们发现传播链在蚊子飞行范围（150米）内聚集现象有限。数据表明，具有相同或几乎相同基因组的感染病例中，家庭地址的中位距离为1274米（四分位数范围543–2016米）。
解释
我们的研究结果强调了人类活动在城市化环境中登革热传播中的重要作用，表明需要更深入地了解人们的移动模式，以便定位感染蚊子的位置。应更仔细地研究人们的日间活动地点和社会接触情况，以便更好地理解传播网络，而不仅仅是依赖被动的、针对报告病例家庭的病媒控制措施。
资助
本研究得到了强生公司（Johnson & Johnson）、伦敦卫生与热带医学院、日本传染病研究与基础设施计划（Japan Program for Infectious Diseases Research and Infrastructure）以及日本医疗研究与发展机构（Japan Agency for Medical Research and Development）的资助。
引言
登革热病毒是一个日益严重的全球性威胁，据估计到2080年，全球60%的人口可能面临感染风险。目前，该疾病的负担主要集中在东南亚和南美洲，但预计全球趋势会发生变化，包括受气候变化的影响。登革热病毒是一种单链RNA病毒，有四种抗原不同的血清型（DENV 1–4）。尽管每年估计有4亿人感染，其中25%的人会出现症状，但目前仍没有获得许可的有效治疗方法或广泛使用的疫苗。基于沃尔巴克体（Wolbachia）的策略也尚未得到广泛应用。因此，及时识别疑似登革热感染病例对于实施针对家庭的病媒控制措施至关重要。
由于伊蚊（Aedes spp）主要在家庭环境中繁殖，且吸血的雌蚊通常在距离出生地100至500米的范围内活动，因此在资源有限的环境中，通常采用针对性的和被动的病媒控制方法。这些方法基于这样的假设：蚊子在飞行范围内的扩散导致了社区传播。例如，在新加坡，根据150米半径内的病例报告来识别传播集群。这些方法还强化了这样一种观点：大多数传播事件发生在短距离内，甚至发生在报告病例的家庭内部，同时感染的家庭成员或邻里属于由当地感染蚊子介导的局部传播集群。因此，这些病例的家庭成为干预的重点，通常包括在家庭内外喷洒杀虫剂和减少蚊子的繁殖场所。
相比之下，基于沃尔巴克体的方法属于主动干预措施，不针对特定家庭，而是在更广泛的区域内实施。
我们在PubMed数据库中搜索了从数据库建立到2025年8月14日的文章，使用以下搜索词：((Zika[tiab]) OR (Dengue[tiab])) AND (“transmission tree*” OR “transmission network*” OR “transmission chain*” OR “transmission event*” OR “transmission pair*” OR “transmission cluster*”)，不限制语言。搜索结果共返回63篇论文，其中只有4篇详细重建了精细空间尺度的传播网络。3篇论文使用流行病学方法，通过传播周期估计将病例在时间上进行关联，并结合地理定位的家庭或接触者追踪信息来推断和绘制可能的直接传播关系。其中一篇论文在尼加拉瓜2016年疫情期间研究了寨卡病毒的传播网络，将流行病学数据与病毒系统发育信息相结合，以识别相互连接的直接传播事件。该研究表明，在大型城市中心，社区传播和远距离传播可能比家庭内部的传播更为普遍。8项研究探讨了登革热的传播模式，以评估传播是由家庭暴露还是感染者的移动驱动的。3项研究使用了病毒基因组数据：一项研究量化了泰国农村地区的家庭间和家庭内的传播情况，但由于基因组稳定性问题，其系统发育方法可能高估了个体直接传播事件的数量；另外两项研究虽然纳入了世代时间估计，但依赖于推断未观察到的传播事件，并且是在国家层面进行的。没有研究结合基因组和流行病学方法来全面描述登革热的精细传播动态并定义直接传播事件的标准。
本研究的附加价值
我们的研究首次提出了一个可推广的框架，用于识别可能与单一蚊子相关的登革热传播对。研究发现，之前应用的系统发育方法在检测传播链中个体成员的位置时不够敏感，因为后续世代可能感染了相同的病毒基因组。通过结合系统发育学和世代时间估计，我们确定了传播链成员的顺序，从而更准确地描述了传播链的空间范围。由于本研究采用了基于家庭接触的设计，首次能够直接比较家庭内部传播和人类移动对登革热传播的相对贡献，通过使用时间和基因组标准来定义传播对。这项研究支持了流行病学和建模预测，即日益移动的城市人口产生了跨越较大距离的传播网络，其中传播对之间的家庭地址中位距离超过1公里。
所有现有证据的意义
我们的研究表明，实施超出报告病例家庭直接范围的控制措施具有重要意义。将人类移动估计与接触者追踪方法相结合将有助于识别感染蚊子的位置，并确定 targeted 病媒控制的目标区域。需要进一步的工作来具体定位这些感染地点，这些地点可能因环境而异。
反应性病媒控制依赖于正确识别哪些家庭存在感染风险，然后了解这些地点的传播空间范围。这种方法需要评估蚊子在家庭内部和之间的扩散程度与人类移动的相对重要性；具体来说，是人类向感染蚊子移动，而不是蚊子向人类扩散。尽管有研究表明登革热病例在家庭地址上存在时空聚集现象，但这些观察结果在不同环境中的适用性尚不明确，也不清楚这种方法在地方性环境中对登革热病毒传播网络的性质和空间范围的捕捉程度。这种不确定性很重要，因为建模工作表明，在我们的研究地点（越南那桐市），如果要有效减少登革热传播，需要将病例区域靶向干预（CATI）的应用范围扩大到超过蚊子飞行范围的距离（>1公里）。这一发现表明，大型且不断增长的城市中日益移动的人口可能解释了登革热的传播模式。
索引-集群研究设计通过考察家庭间和家庭内的传播模式提供了宝贵的见解。这些设计以出现登革热症状的病例作为索引，招募其密切接触者，对其感染风险进行时间进程分析。这种方法已在秘鲁伊基托斯（Iquitos）的研究中用于将感染风险与人类移动和社会接触联系起来。在泰国农村和尼加拉瓜城市中也展示了将基于基因组的方法纳入研究的可行性。然而，之前的研究尚未整合由单个蚊子介导的直接传播的定义。在泰国国家层面上，全病毒基因组测序被用于重建传播网络，但这些网络未能在局部尺度上识别个体直接传播事件。尽管如此，这些研究表明，时空系统发育方法可以克服关于蚊子扩散的假设，并弥补因未报告病例造成的监测空白。
为了估计发生在家庭和蚊子飞行范围内的直接登革热病毒传播事件的比例，我们在越南那桐市的研究地点采用了先前发表的基于家庭接触的方法，结合了流行病学、血清学和基因组分析。我们试图对登革热病毒的世代时间进行建模，并将这些估计与全基因组分析相结合，以识别我们队列中由一只成年蚊子生命周期介导的直接传播事件，并确定这些直接传播发生的地点。
研究设计和参与者
这项基于家庭接触的队列研究在越南那桐市的研究地点已有所描述。研究对象招募自那桐市的Vinh Hai、Vinh Phuoc、Vinh Tho和Vinh Hoa社区。2016年10月1日至2019年4月30日期间，在指定诊所就诊且临床医生怀疑患有登革热的个体有资格参与研究并提供血清样本。
结果
在研究期间，共有2287名患者被纳入研究，其中496人在医院就诊，1791人在诊所就诊（图1）。其中838人（医院496人，诊所342人）登革热病毒NS1检测呈阳性，被归类为索引病例。随后，561个索引病例家庭的1241名家庭成员被纳入研究，其中861人（69.4%）在首次访问后的平均28.38天（标准差15.29天）进行了第二次随访。
讨论
本研究的目的是通过基于家庭接触的队列研究和病毒基因组分析，确定感染索引病例对家庭成员的风险。我们的发现挑战了蚊子扩散和家庭内部传播是城市地方性登革热传播主要途径的观点。
通过病毒基因组测序和序列间隔分析，我们能够区分家庭内部的个别传播对。
利益声明
MVL、LV、FR、LVW和GH-T是强生公司的员工，可能持有强生公司的股票或股票期权。其他作者均声明没有利益冲突。
致谢
MLH和SH直接获得了强生公司的研究资助。强生公司委托进行了这项研究，以招募报告索引病例的家庭成员并确定他们的感染风险，从而帮助设计临床试验。研究资金的提供用于完成这些原始研究目标的分析工作。
