《Clinical and Translational Medicine》：The multifaceted roles of the ACSL family in cancer: Metabolic reprogramming, ferroptosis regulation and tumour immune microenvironment remodelling
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本文聚焦长链酰基辅酶A合成酶(ACSL)家族(ACSL1-6)在肿瘤中的核心作用。综述系统阐明了不同ACSL亚型通过重编程脂质代谢、调控铁死亡、重塑肿瘤免疫微环境(TIME)来影响癌症发生发展的多层面机制，揭示了其作为代谢-免疫调控节点的巨大潜力。文章深入剖析了各亚型的异构体特异性、环境依赖性功能（促癌或抑癌），并总结了新兴的靶向ACSL亚型的治疗策略及其临床转化前景，为开发基于脂质代谢的精准癌症疗法提供了重要的理论框架。
在二十一世纪，癌症仍是全球面临的重大公共卫生挑战。代谢重编程是恶性肿瘤的重要标志之一，其中失调的脂肪酸代谢对肿瘤的发生和进展至关重要。长链酰基辅酶A合成酶(ACSL)家族（包括ACSL1、ACSL3、ACSL4、ACSL5和ACSL6）催化ATP依赖的长链脂肪酸活化为酰基辅酶A，后者是脂质合成、β-氧化、膜生物合成和信号转导中的关键生物活性中间体。该家族成员的失调表达广泛存在于多种恶性肿瘤中，而它们超出代谢调节之外的功能，特别是在铁死亡调控和肿瘤免疫微环境重塑方面的作用，以及靶向治疗的转化潜力，正受到日益密切的关注。
ACSL1：驱动肿瘤发生与免疫抑制
ACSL1是脂肪酸代谢中的关键酶，在心脏、肝脏、脂肪组织和骨骼肌中高表达。在肿瘤中，ACSL1通过增强线粒体脂肪酸氧化(FAO)和酰基辅酶A合成，为肿瘤细胞的增殖提供能量和生物合成前体，从而驱动肿瘤发生。例如，在肝细胞癌(HCC)中，miR-205通过靶向ACSL1的3‘非翻译区(3’UTR)下调其表达，从而抑制肿瘤生长。在前列腺癌中，ACSL1促进特定酰基辅酶A的合成以增加线粒体β-氧化效率，为转移提供能量。
除了代谢重编程，ACSL1在塑造免疫抑制性肿瘤微环境中扮演核心角色。它通过重编程肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的脂质代谢，使其极化为促肿瘤的M2表型。在前列腺癌中，富含ACSL1的TAM通过分泌抗炎细胞因子(如IL-10、TGF-β)并表达精氨酸酶-1，显著抑制CD8+T细胞的浸润和细胞毒性。在三阴性乳腺癌(TNBC)中，ACSL1通过激活MAPK/NF-κB通路促进免疫抑制微环境的形成。这些机制使得ACSL1成为联合PD-1/PD-L1抑制剂治疗的潜在靶点，其抑制有望逆转代谢驱动的免疫抑制，恢复T细胞功能。
ACSL3：促癌生长、抑制铁死亡与免疫逃逸
ACSL3在肝脏、胰腺、前列腺等组织中表达显著，并定位于内质网和脂滴。它通过促进脂质合成、增强脂肪酸氧化来驱动肿瘤生长。在胰腺导管腺癌(PDAC)中，环状RNA circ_0124346/miR-223-3p调控轴会上调ACSL3表达，刺激脂质合成和细胞增殖。在结直肠癌(CRC)中，ACSL3通过TGFβ1/SREBP1/FAO轴为上皮-间质转化(EMT)和转移提供能量。
ACSL3的一个关键功能是抑制铁死亡。它优先将单不饱和脂肪酸(MUFA)（如油酸(OA)）整合到细胞膜磷脂中，从而降低易发生过氧化的多不饱和脂肪酸(PUFA)的比例，保护细胞免受脂质过氧化。在乳腺癌中，ACSL3将外源性MUFA整合到细胞膜中，保护休眠的转移细胞免于铁死亡。这种抗铁死亡作用在肾透明细胞癌(ccRCC)、黑色素瘤等多种癌症中均有体现。表观遗传调控，如m6A RNA修饰，也参与了ACSL3 mRNA的稳定，进而影响细胞对铁死亡的敏感性。
在免疫调节方面，ACSL3通过多种机制促进免疫逃逸。在肝细胞癌中，LPCAT4通过WNT/β-catenin/c-JUN信号轴上调ACSL3，后者与免疫抑制性调节性T细胞(Treg)的募集相关。在胰腺导管腺癌中，ACSL3介导纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)的诱导，这与广泛的纤维化基质重塑和M2型TAM浸润增加有关，同时抑制了细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的功能。
ACSL4：具有背景依赖性的双重角色
ACSL4在肾上腺皮质、肝脏、小胶质细胞等组织中高表达，其功能具有显著的背景依赖性，既可驱动肿瘤发生，也可作为肿瘤抑制因子。
在促癌方面，ACSL4通过激活Akt/GSK3β、c-Myc/SREBP1、TGF-β/Smad2等信号通路，驱动脂质代谢重编程，促进肿瘤细胞增殖、侵袭和转移。在肝细胞癌中，ACSL4转录激活c-Myc/SREBP1轴，驱动新生脂肪生成。在雌激素受体α阳性(ERα+)乳腺癌中，17β-雌二醇激活的ERα直接上调ACSL4表达，促进细胞迁移、增殖和EMT。
在抑癌方面，ACSL4是铁死亡的关键正调控因子。它特异性激活ω-6 PUFA（如花生四烯酸(AA)和肾上腺酸(AdA)）并将其整合到膜磷脂中，显著增加膜脂对过氧化的敏感性。在结直肠癌中，miR-148a-3p通过靶向SLC7A11解除其对ACSL4的抑制，从而触发铁死亡。在转移性去势抵抗性前列腺癌中，去泛素化酶CYLD通过稳定YAP来上调ACSL4，从而放大脂质过氧化。
ACSL4在肿瘤-免疫交互中也扮演复杂角色。在黑色素瘤中，ACSL4通过形成脂筏来钝化铂类药物诱导的免疫原性铁死亡和焦亡。相反，在急性髓系白血病(AML)中，微生物代谢产物丙酸诱导ACSL4依赖的铁死亡，增加了白血病细胞的免疫原性。重要的是，细胞毒性CD8+T细胞来源的干扰素-γ(IFN-γ)可协同AA，通过ACSL4依赖的方式诱导肿瘤细胞发生免疫原性铁死亡，这是CD8+T细胞杀伤肿瘤的机制之一，且肿瘤ACSL4表达与免疫检查点抑制剂疗效改善相关。
ACSL5：双重效应与免疫调节
ACSL5在肠道、肝脏、肾脏和免疫细胞中表达。其功能同样具有背景依赖性。一方面，ACSL5可通过增强脂质代谢促进肿瘤发生，例如在乳腺癌中。另一方面，它也能通过诱导细胞凋亡抑制肿瘤，如在结直肠癌中，ACSL5通过HSPA9促进肿瘤细胞凋亡。
在免疫调节方面，ACSL5展现出矛盾的作用。在肺癌中，ACSL5通过ERK通路和增强MHC-I类抗原提呈来抑制增殖和迁移。它还能增强PD-1阻断疗效，这与CD8+T细胞细胞毒性/浸润增强有关。然而，在乳腺癌和黑色素瘤中，ACSL5的高表达却与免疫治疗反应降低和CD8+T细胞浸润减少相关。
ACSL6：血液肿瘤、自噬与免疫
ACSL6主要在大脑组织、骨髓和多巴胺能神经元中表达。它与血液系统恶性肿瘤关系密切，例如在急性髓系白血病(AML)和急性淋巴细胞白血病(ALL)中，ACSL6易位与IL-3上调和嗜酸性粒细胞扩增相关，导致复发和不良预后。
在免疫方面，ACSL6可招募肿瘤相关中性粒细胞/巨噬细胞(TAN/TAM)并抑制CD8+T细胞浸润，从而促进免疫逃逸。在肝细胞癌中，ACSL6通过PD-1/CTLA4和NF-κB通路降低免疫检查点抑制剂疗效。然而，在三阴性乳腺癌中，ACSL6高表达却与记忆CD4+T细胞浸润增加、M2巨噬细胞减少相关，从而改善了免疫治疗疗效。
总结与展望
ACSL家族是整合脂质代谢、铁死亡和肿瘤免疫的关键调控节点。其亚型特异性机制和背景依赖性特征，凸显了其作为精准治疗靶点的巨大潜力。未来的研究应侧重于优化亚型选择性抑制剂、阐明其与现有疗法（如免疫检查点抑制剂、放疗）的协同效应，并通过临床试验验证其转化疗效，以推动创新癌症治疗策略的发展。
