利鲁唑（Riluzole）、水杨酸酯（Salsalate）和尼莫地平（Nimodipine）在阿尔茨海默病中的潜在作用机制尚不明确：多靶点网络药理学视角

《Inflammopharmacology》：Unrevealing possible mechanism of Riluzole, Salsalate and Nimodipine in Alzheimer’s disease: multi-target network pharmacological perspective

本研究通过网络药理学方法，探讨Riluzole、Salsalate和Nimodipine在阿尔茨海默病中的协同作用机制，发现三者共享25个AD相关靶点及多个KEGG通路，如“阿尔茨海默病”和“神经退行性多疾病”，提示联合用药可能通过调节兴奋毒性、神经炎症、代谢紊乱及血管损伤等通路发挥治疗潜力。

　　

摘要

背景

瑞卢唑（RLZ）是一种苯并噻唑类药物，能够维持谷氨酸能系统的稳态；水杨酸酯（SLS）作为一种非甾体抗炎药（NSAID），能够抑制NF-κB；尼莫地平（NMD）则能够阻断钙通道。这些药物可用于治疗与阿尔茨海默病（AD）相关的兴奋性毒性、炎症、代谢及神经系统障碍等问题。本研究已绘制出药物-靶点-疾病之间的相互作用图谱，并探讨了RLZ、SLS和NMD在AD中的作用机制。

目的

本研究旨在运用网络药理学方法，探究RLZ、SLS和NMD在AD治疗中的潜在作用机制。

材料与方法

构建了一个PPI（蛋白质-蛋白质相互作用）网络，以确定RLZ、SLS和NMD针对AD的主要治疗靶点。从PubChem获取了这些药物的标准化分子输入格式（SMILES）数据，并利用多个数据库（SwissTargetPrediction、DisGeNET、STRING、DAVID、ShinyGO、ADMETlab 3.0、MolSoft、ProTox 3.0）来识别与AD相关的基因、药代动力学/毒性特征，并进行功能富集分析。同时参考了DrugBank、Lexicomp、DailyMed和Medscape等数据库来分析药物相互作用（DDIs）。

结果

RLZ、SLS和NMD共有25个与AD相关的靶点，并参与了诸如“阿尔茨海默病”、“多发性神经退行性疾病”和“胰岛素抵抗”等KEGG通路。它们的关键基因包括CASP3、STAT3、APP、GSK3B、ACE、NOS3、MAPT、IGF1R、ACHE和PPARA等。RLZ主要作用于核受体和膜受体，具有较高的血脑屏障穿透能力；SLS主要作用于氧化还原酶和炎症/tau蛋白相关靶点，具有较宽的安全范围；而NMD则主要作用于G蛋白偶联受体及钙/血管相关通路，尽管其转运蛋白-CYP相互作用较为复杂。根据DrugBank及其他三个数据库的分析，NMD与SLS之间存在中等程度的相互作用，但其他数据库未检测到显著相互作用。

结论

RLZ、SLS和NMD通过调控多种病理通路来治疗AD。联合使用这些药物可能有助于减轻AD患者的兴奋性毒性、神经炎症、代谢紊乱和血管损伤，为进一步的体内实验和临床试验提供了潜力。