《Life Sciences》：Decoding the mitochondrial metabolic engine for tumor metastasis and clinical therapeutic opportunities
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线粒体代谢重编程通过调节OXPHOS、TCA循环及脂肪酸氧化重塑能量代谢，驱动肿瘤转移的侵袭、循环和定植过程，同时与肿瘤微环境（TME）中CAFs等细胞通过代谢耦合形成预转移性 niche，并影响免疫微环境。治疗策略包括靶向线粒体代谢的小分子药物、联合化疗及新型纳米递送系统，临床前研究显示其逆转肿瘤耐药和增强免疫疗效的潜力。
Zixin Ye|Pai Zeng|Yujie Kang|Wenbin Liu|Hongde Li|Xiangjian Luo
中国教育部癌变与侵袭重点实验室，中南大学湘雅医院核医学科，湖南长沙，410078，中华人民共和国
摘要
线粒体代谢重编程是公认的癌症特征，在恶性进展中起着关键作用。这些细胞器作为细胞的代谢中心，协调包括氧化磷酸化（OXPHOS）、三羧酸循环（TCA循环）和脂肪酸氧化（FAO）在内的基本过程。本文概述了线粒体重编程在肿瘤转移中的显著变化和功能，涉及能量重构和上皮-间质转化（EMT）促进等机制。此外，线粒体动态对线粒体形态和功能产生深远影响，从而重新编程细胞代谢以促进肿瘤转移。本文还探讨了肿瘤微环境（TME）中的显著线粒体代谢变化及其在优化能量利用、形成转移前微环境和塑造免疫抑制环境方面的相互作用。最后，本文对针对线粒体代谢的现有和新兴治疗策略进行了关键评估，包括它们的联合使用以及新型纳米递送平台的应用。
引言
代谢重编程是癌症的标志性特征[1]。尽管有氧糖酵解在代谢重编程中占据主导地位，但线粒体功能在恶性肿瘤中仍然存在，并且与转移扩散密切相关[2]。线粒体途径，即氧化磷酸化、三羧酸循环和脂肪酸氧化，是致癌代谢重编程的核心组成部分，显著参与了恶性进展，包括侵袭和转移。目前，对线粒体分裂-融合动态的作用的深入理解（这种动态会破坏代谢和能量稳态以促进转移）正引导人们关注针对线粒体的治疗干预[3]。
作为癌症相关死亡的主要原因，转移是一个多步骤的过程，统称为侵袭-转移级联，包括局部侵袭、血管内渗入、循环存活、血管外渗出和定植[4]。上皮-间质转化（EMT）是促进基质浸润的关键初始事件，通过这一过程，癌细胞放弃了上皮特性并获得了侵袭性[5]。循环肿瘤细胞（CTCs）在循环过程中面临重大威胁，包括血流动力学和氧化应激。定植的关键阶段与癌症干细胞（CSCs）密切相关，其代谢多样性、自我更新和致瘤潜力对于启动继发性肿瘤至关重要[6]。为了成功克服这一系列障碍，肿瘤细胞必须满足每个阶段的独特生物能量和生物合成需求，同时抵抗环境选择压力。因此，必须将线粒体代谢重编程视为赋予这种关键适应能力并完成转移级联的基本机制。
肿瘤微环境（TME）由细胞外基质、血管、可溶性分子和基质细胞等多种成分组成，是一个围绕肿瘤病变组织的复杂网络[7]。通过肿瘤衍生的代谢物、细胞因子和其他信号介质的分泌，在TME内部建立了代谢相互作用，这种相互作用既包括同型癌细胞之间的交流，也包括异型肿瘤-基质之间的通信[8]。这种耦合引发了TME的全面代谢重编程，为侵袭和转移过程提供了必要的生物能量和生物合成资源。同时，它调节基质细胞表型，以利于免疫逃逸和转移进展。在肿瘤细胞到达之前，肿瘤相关因子和细胞外囊泡（EVs）的分泌会引发转移前微环境（PMN）的形成，从而为未来的定植部位准备一个适宜的微环境[6]。
本文系统地研究了线粒体代谢重编程在转移中的关键作用（图1），并阐明了TME中伴随的代谢变化通过双向通信对转移进展的影响（图3）。我们认为，针对这些线粒体适应性改变是一种可行的策略，可以对抗恶性进展。因此，我们通过评估临床前研究中的新兴药物来总结线粒体代谢作为肿瘤学治疗靶点的治疗前景。
部分摘录
氧化磷酸化与肿瘤转移
在转移性肿瘤中，尤其是远端定植期间，氧化磷酸化（OXPHOS）被重新激活，这挑战了传统上认为线粒体受损的观点[9]。转移过程中的代谢转变是有序进行的：最初，原发肿瘤细胞依赖于受限的TME中的糖酵解。然而，在脱离进行转移时，它们会经历代谢重组，重新激活OXPHOS以满足扩散的需求[10]。这种转变与电子传递链（ETC）复合体有关，
线粒体动态、代谢重编程和肿瘤转移
线粒体经历一系列过程，包括分裂、融合和线粒体自噬。这些动态相互作用共同改变了细胞内的线粒体质量和功能，从而防止进一步的细胞损伤。越来越多的证据表明，线粒体分裂和融合对细胞代谢有显著影响，从而增强了肿瘤的侵袭性和转移能力（图2）。例如，线粒体分裂增强了脂肪酸的从头合成并减少了脂肪酸氧化
癌症相关成纤维细胞（CAFs）
CAFs在重塑细胞外基质、介导炎症和诱导血管生成方面发挥重要作用，这些都对肿瘤扩散有显著贡献[56]。CAFs与迁移的肿瘤细胞之间存在许多代谢相互作用。例如，在TME中受到各种不利因素的刺激下，CAFs比癌细胞更依赖于有氧糖酵解，这种现象被称为“抗Warburg效应”[56]。增强的有氧糖酵解会产生
针对线粒体代谢重编程的治疗策略
目前，一系列针对线粒体代谢重编程的化合物正在临床和临床前研究中开发（表1）。这些药物通常与现有的化疗药物或免疫疗法结合使用，以减轻肿瘤耐药性或协同增强免疫治疗效果。临床研究表明，二甲双胍可以通过抑制OXPHOS有效逆转前列腺癌对多西他赛的耐药性[81]。同样，小分子
结论
线粒体代谢的重编程是一种基本适应性机制，使肿瘤细胞能够在循环和定植的严酷环境中满足独特的生物能量和生物合成需求（图1）。改变的代谢过程在一定程度上是由线粒体形态和质量的改变驱动的（图2）。此外，改变的代谢物作为信号分子，协调促转移程序，使癌细胞能够逃避
CRediT作者贡献声明
Zixin Ye：撰写——原始草稿、研究、概念化。Pai Zeng：撰写——原始草稿、研究、概念化。Yujie Kang：撰写——原始草稿。Wenbin Liu：监督。Hongde Li：监督。Xiangjian Luo：撰写——审稿与编辑、监督、项目管理、资金获取、概念化。
资助
本工作得到了国家自然科学基金的资助[资助编号 82173144]。
