综述：肥胖症中的Amycretin：作用机制、临床疗效及未来展望

《Metabolism》：Amycretin in obesity: Mechanisms, clinical efficacy, and future perspectives

肥胖需新型多靶点疗法，Amycretin通过同时激活GLP-1和Amylin受体，协同抑制食欲和延缓胃排空，口服12周减重13.1%，皮下36周达24.3%，安全性类似GLP-1类药物，未来或与SGLT2抑制剂联用优化心肾结局。

　　

付凌华|丁瑞|徐高斯|胡金珠|杨平平

中国江西省南昌市南昌大学江西医学院第二附属医院心血管内科

摘要

全球肥胖问题的日益严重要求我们采取超越现有单一靶点药物治疗效果上限的治疗干预措施。Amycretin是一种新型的单分子共激动剂，同时作用于胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和阿米林受体，成为体重管理的有希望的候选药物。在这篇综述中，我们探讨了Amycretin的开发原理，阐明了其双重激动剂机制如何协同作用于下丘脑介导的饱腹信号通路并延缓胃排空，从而克服代谢平台期。我们总结了近期临床试验的关键发现，表明Amycretin能够显著减轻体重——口服给药12周可减少13.1%的体重，皮下注射36周可减少24.3%的体重——且其安全性与基于肠促胰岛素类的药物相当。此外，我们还探讨了将Amycretin与胰岛素非依赖性药物（如SGLT2抑制剂）联合使用的战略潜力，以优化心肾结局。这些见解为Amycretin在未来基于脂肪的慢性疾病管理中的应用提供了理论框架。

引言

肥胖越来越被定义为一种基于脂肪的慢性疾病（ABCD），这是一种由遗传易感性和致肥环境相互作用引起的复杂能量失衡病理[1]、[2]、[3]。随着社会经济转型和生活方式的改变——尤其是在中国和印度等新兴经济体——肥胖的患病率在全球范围内上升[4]。到2021年，约有21.1亿成年人受到影响，预计到2050年这一数字将增加到近38亿[4]。这一负担不仅影响死亡率，还引发了心血管、代谢和肿瘤并发症的激增[5]，同时相关经济成本预计到2035年将达到4万亿美元[6]。

当前的治疗策略面临重大挑战。传统的生活方式干预措施和第一代药物治疗（如奥利司他、芬特明/托吡酯）通常无法实现持续的体重减轻，因为人体对生物“体重设定点”有严格的防御机制[7]。从生理学角度来看，热量限制会触发强烈的神经内分泌反馈机制，导致体重减轻达到平台期后再次反弹[8]。

胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）的出现，如semaglutide，通过作用于肠-脑轴来实现显著的体重减轻[9]、[10]、[11]、[12]、[13]、[14]、[15]以及器官保护[16]、[17]、[18]、[19]、[20]、[21]、[22]，从而重新定义了治疗标准。然而，仍存在未满足的临床需求。单一药物治疗往往受到疗效“上限”（通常为15-17%的体重减轻）的限制，以及长期注射带来的不便和对瘦肌肉质量损失的担忧[8]、[23]。这些限制促使人们开发了多受体激动剂，如tirzepatide[24]、[25]、mazdutide[26]和retatrutide[27]，这些药物通过协同作用机制克服了单一靶点药物的局限性。

在这种不断发展的背景下，Amycretin成为了一个独特的创新方向。与简单的多肽混合物不同，Amycretin是一种新型的长效单分子共激动剂，旨在同时激活GLP-1和阿米林受体[28]。这种设计利用了分子协同作用：GLP-1调节代谢，而阿米林提供额外的下丘脑介导的饱腹信号，帮助克服代谢平台期。独特的是，Amycretin具有口服生物利用度的潜力，直接解决了注射生物制剂所带来的依从性障碍。因此，本综述旨在全面概述Amycretin在肥胖管理中的药理机制、临床疗效和未来潜力。

肥胖的病理机制

肥胖的核心病理在于肠-脑轴的结构和功能紊乱，具体表现为中枢神经系统（CNS）无法准确感知和响应外周能量储存[8]。

在生理条件下，下丘脑的弓状核（ARC）作为主要的稳态整合器，平衡来自抑制食欲的pro-opiomelanocortin（POMC）神经元和促进食欲的神经肽Y/agouti相关肽的信号

肥胖中的阿米林生理学

阿米林（islet amyloid polypeptide，IAPP）是一种由胰腺β细胞在营养刺激下与胰岛素共同分泌的37个氨基酸组成的神经内分泌激素[35]。它通过由降钙素受体（CTR）和受体活性修饰蛋白（RAMPs）组成的异二聚体受体复合物发挥作用，形成AMY1、AMY2和AMY3亚型[36]、[37]。尽管受体分布在整个CNS中，但循环中的阿米林主要作用于

分子设计与作用机制

Amycretin（C₃₄₃H₅₅₀N₉₄O₁₁₆）代表了代谢药理学的一个范式转变，它是一种新型的长效单分子共激动剂，能够功能性激活GLP-1和阿米林受体[28]、[52]、[57]。与cagriSema等物理混合物不同，Amycretin将两种激素的药效结构整合到了一个肽骨架中[58]。这种单分子设计确保了组织分布的均匀性，并最大化了受体共激活的效率。

未来潜力：联合策略和临床优化

鉴于肥胖常与2型糖尿病（T2DM）和高血压共存，将Amycretin与其他药物联合使用在临床上是合理的，以便全面应对这些多重疾病。由于缺乏来自1/2期试验的直接组合证据，将Amycretin整合到这些复杂治疗方案中需要基于已建立的药理学原理区分理论上的协同作用和安全性的调整。

关于胰岛素非依赖性药物，其作用机制和

局限性

尽管Amycretin具有显著的治疗潜力，但现有证据基础仍存在一些关键局限性，需要谨慎对待。首先，数据成熟度有限。目前的发现仅来自1期和1b/2a期试验，这些试验的样本量较小且干预时间较短（最长36周）。因此，长期维持体重的可持续性、停药后“体重反弹”的可能性以及血糖控制的持久性等方面仍需进一步研究

结论

总之，Amycretin作为下一代单分子共激动剂，在代谢药理学领域取得了重要进展。通过协同激活GLP-1、阿米林和降钙素受体信号通路，它有效克服了现有单一药物治疗的效果上限，实现了显著的体重减轻和血糖控制，效果可与外科手术相媲美。其口服和皮下注射两种剂型的可用性解决了依从性的关键问题。

CRediT作者贡献声明

付凌华：撰写——综述与编辑、验证、项目管理、方法学。丁瑞：撰写——初稿、研究。徐高斯：验证、监督、方法学、研究。胡金珠：监督、资源管理、项目管理、研究。杨平平：监督、项目管理、研究、资金获取。

资助

本研究得到了江西省自然科学基金（编号：20232BAB206013、20232BAB216009、20224BAB216018）、国家自然科学基金（NSFC 82560096）以及江西省双千人才计划（编号：jxsq2023201035）的支持。

利益冲突声明

所有作者声明他们与本手稿内容无关的任何利益冲突。