《Methods》：Macrophage microRNAs integrating lipid metabolism and inflammation: Implications for atherosclerosis
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这篇综述聚焦动脉粥样硬化(AS)这一核心病理，系统阐述了巨噬细胞源性 microRNAs (miRNAs) 如何作为关键调控节点，整合脂质代谢紊乱与免疫炎症反应。文章深入剖析了 miRNAs 在调控脂质摄取、胆固醇合成/酯化/流出，以及炎症信号通路（如 NF-κB、NLRP3 等）中的双重角色，揭示了其通过“脂质-炎症”交互对话驱动斑块进展的机制，并展望了 miRNAs 作为诊断标志物和治疗靶点的巨大潜力。
在心血管疾病领域，动脉粥样硬化（Atherosclerosis, AS）稳居全球发病与死亡的“头把交椅”。它远非简单的血管“油污”堆积，而是一场在血管壁内持续上演的、由脂质代谢失调与慢性炎症交织驱动的复杂“戏剧”。在这场大戏中，巨噬细胞扮演了绝对的主角，从最初的“哨兵”（单核细胞）募集、分化，到变身“暴食者”（泡沫细胞），再到释放炎症“烽火”，功能失调的巨噬细胞贯穿了AS发生发展的全过程。而 microRNAs (miRNAs) 则如同精密的“分子指挥家”，在幕后对脂质与炎症的平衡进行着关键的转录后调控。
MicroRNA：细胞内的精准调控大师
miRNAs是一类内源性小非编码RNA，其生成经历了一个多步骤的精密加工过程：首先由RNA聚合酶II转录产生初级转录本（pri-miRNA），接着在细胞核内被Drosha/DGCR8复合体加工成前体miRNA（pre-miRNA），然后输出到细胞质，由Dicer酶切割形成成熟的miRNA双链。其中一条链被装载进RNA诱导的沉默复合体（RISC），通过其“种子序列”与靶基因mRNA的3‘-非翻译区（3’-UTR）结合，进而抑制靶基因的翻译或促进mRNA降解。正是通过这种机制，单个miRNA可以调控成百上千的靶基因，形成复杂的调控网络，从而精细控制包括脂质代谢和炎症反应在内的众多细胞过程。
miRNAs对脂质代谢的精细调控
巨噬细胞转化为泡沫细胞是AS的核心事件，这一过程涉及脂质的“进”、“存”、“出”三大环节，miRNAs在其中均发挥了关键作用。
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调控脂质“进”口：靶向清道夫受体
巨噬细胞通过CD36、LOX-1、SR-A1等清道夫受体大量吞噬氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）。多个miRNAs通过抑制这些“入口”，发挥抗动脉粥样硬化作用。例如，miR-210-3p通过靶向胰岛素样生长因子2（IGF2）间接抑制CD36；miR-758-5p和miR-504-3p则直接靶向CD36的mRNA。miR-204-5p能同时靶向SR-A1和SR-BII的3‘-UTR，而miR-98和Let-7g则靶向LOX-1。此外，miR-27a/b像一个“总开关”，能同时下调CD36、LOX-1、SR-A1和CXCL16等多种脂质摄取相关分子的表达。
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调控胆固醇“库存”管理：合成与酯化
细胞内胆固醇稳态需要平衡合成与存储。miR-33位于SREBF基因的内含子中，与宿主基因共表达，通过靶向CPT1A等基因抑制脂肪酸β-氧化，促进脂质积累。miR-224和miR-520d则直接靶向胆固醇合成的限速酶HMGCR，抑制胆固醇的“新生”。对于已经“入库”的胆固醇，酯化是将其安全存储在脂滴中的关键步骤，此过程由ACAT1催化。miR-27a/b、miR-9和miR-467b通过靶向ACAT1，抑制胆固醇酯化，从而减少泡沫细胞形成。
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促进胆固醇“出口”：外流途径
胆固醇外流是避免脂质过载的关键防御机制，主要由转运蛋白ABCA1和ABCG1介导。一些miRNAs会“堵塞”这个出口，例如miR-758和miR-200b-3p直接靶向ABCA1；miR-613同时靶向LXRα和ABCA1，从转录和转录后双重抑制；Let-7c则通过靶向其共激活因子PGC-1α来抑制LXRα通路。反之，也有一些miRNAs通过表观遗传调控“疏通”出口，如miR-328-5p和miR-452-3p通过抑制组蛋白去乙酰化酶HDAC3来上调ABCA1表达。相反，miR-486通过靶向组蛋白乙酰转移酶HAT1来抑制ABCA1表达。
miRNAs对炎症反应的指挥调度
巨噬细胞具有高度可塑性，在不同微环境信号刺激下可极化为促炎的M1型或抗炎的M2型等不同表型，miRNAs是这一极化过程的核心调控因子。
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调控巨噬细胞极化与异质性
单细胞测序技术揭示斑块内巨噬细胞存在高度异质性，包括炎症巨噬细胞、干扰素刺激巨噬细胞和脂质相关巨噬细胞（LAMs）等。miRNAs精确调控这些亚群间的转换。例如，抑制miR-33可减少MHCIIhiLAMs，促进炎症消退。miR-23-27-24簇通过抑制翻译抑制因子Eif4ebp2，驱动巨噬细胞向增殖和代谢活跃的表型极化。
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调控关键炎症信号通路
miRNAs几乎参与了所有重要的炎症信号通路的调控：
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NF-κB通路：促炎miR-155通过靶向TAB2、IKKε等建立正反馈环路，持续放大NF-κB信号；而miR-146a/b则靶向IRAK1和TRAF6，miR-148a靶向IKKβ，起到“刹车”作用。miR-200b/c和miR-204-5p通过靶向TLR4从上游抑制该通路。
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MAPK通路：miR-532-3p通过靶向ASK1抑制p38 MAPK通路，发挥抗炎作用；而miR-101通过靶向负调控因子MKP-1，则起到促炎作用。
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JAK-STAT通路：miR-22-3p和miR-107通过靶向JAK1抑制JAK/STAT3信号；miR-155则通过靶向抑制因子SOCS1，激活JAK1/STAT1信号。
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PI3K/AKT通路：miR-223通过激活PI3K/AKT信号促进M2极化并抑制炎症；miR-29a则通过靶向PIK3CA抑制该通路，进而激活自噬，促进M2极化。
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NLRP3炎性体：miR-223和miR-9通过直接靶向NLRP3的mRNA，抑制炎性体激活，减少IL-1β和IL-18的成熟与释放，是重要的内源性负调控机制。
miRNAs：整合脂质与炎症对话的核心枢纽
脂质代谢与炎症并非孤立进行，而是形成了致命的恶性循环，miRNAs正是这个循环的核心整合者。
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脂质堆积如何“点燃”炎症？
脂质过载会诱导一些miRNAs的表达，从而将代谢压力转化为炎症信号。例如，氧化应激上调miR-34a，其通过靶向去乙酰化酶SIRT1，同时抑制LXRα介导的胆固醇外流和激活NF-κB通路。miR-144则通过靶向ABCA1和抗氧化因子Nrf2，在抑制胆固醇流出的同时加剧氧化应激，共同激活炎症。
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炎症如何“扰乱”脂质代谢？
炎症微环境也会重塑miRNAs表达谱，从而干扰脂质处理。例如，高脂饮食诱导miR-802表达，其通过靶向TRAF3解除对NF-κB的抑制，活化的NF-κB不仅促进炎症，还能诱导脂质合成关键因子SREBP1，同步驱动炎症和脂质新生。
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调控脂噬：清理细胞“库存”的关键
脂噬是细胞通过自噬清除脂滴的过程，对维持脂质平衡和抑制炎症至关重要。miR-33和miR-30a通过靶向自噬关键基因ATG5和Beclin-1来抑制脂噬，导致脂滴堆积和炎症加剧。相反，miR-761通过靶向mTOR解除其对自噬启动因子ULK1的抑制，从而增强脂噬，促进脂质清除并抑制炎症。
展望：从分子机制到诊疗新策略
循环miRNAs因其稳定性已成为潜力巨大的心血管疾病无创诊断生物标志物。例如，血浆中的miR-126-5p和miR-223-3p与急性冠脉综合征的冠脉血流密切相关。在治疗方面，通过补充模拟物（miRNA mimics）恢复保护性miRNAs功能，或使用拮抗剂（anti-miRNAs）抑制致病性miRNAs活性，已成为极具前景的新策略。尽管在递送系统、靶向特异性和临床转化方面仍面临挑战，但随着对miRNA在AS中调控网络理解的不断深入，以及递送技术的革新，以miRNA为基础的诊断和治疗方案有望为动脉粥样硬化性心血管疾病的精准防治开辟新道路。
