《Mitochondrion》：Integrated molecular and clinical profiling of primary mitochondrial oxidative phosphorylation disorders in an Indian cohort: Insights from genetics, neuroimaging, and machine learning
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线粒体疾病在印度东部的研究发现48例患者分属四种综合征，神经影像和生化指标特征显著，机器学习模型可辅助诊断。
苏巴迪普·班纳吉（Subhadeep Banerjee）|里特维克·蒙达尔（Ritwick Mondal）|施拉玛纳·德布（Shramana Deb）|古拉夫·肖梅（Gourav Shome）|莎兰雅·查克拉博蒂（Sharanya Chakraborty）|钦梅·萨哈（Chinmay Saha）|阿拉克·潘迪特（Alak Pandit）|加尔吉·森（Gargi Sen）|斯里拉·巴塔查里亚（Sreela Bhattacharya）|普尔比塔·森（Purbita Sen）|尼泰·P·巴塔查里亚（Nitai P. Bhattacharya）|贾扬塔·罗伊（Jayanta Roy）|安詹·乔杜里（Anjan Chowdhury）|胡利安·贝尼托-莱昂（Julián Benito-León）
印度加尔各答马尼帕尔医院集团（Manipal Group of Hospitals）神经科
摘要
原发性线粒体疾病在临床和遗传学上具有异质性，在资源有限的环境中仍然存在诊断不足的问题。我们在印度东部的一家三级神经科中心进行了一项回顾性观察研究（2016年3月至2024年1月），以表征疑似线粒体疾病的临床、生化、神经影像学、电生理学和分子特征，并探索可用于综合征分层的可解释机器学习方法。共有48名患者来自42个无关联的家庭，他们被归类为MELAS（17例）、慢性进行性外眼肌麻痹（CPEO，14例）、莱伯遗传性视神经病变（LHON，10例）或利氏综合征（Leigh syndrome，7例）。患者的平均发病年龄为23.9岁（范围：9个月至60岁），男性略多。48名患者中有23人（47.9%）的神经影像学检查结果异常，表现出与综合征相符的特征，包括MELAS中的类似中风的皮质病变和利氏综合征中的对称基底节受累；CPEO患者的脑部MRI通常正常。血液和/或脑脊液乳酸水平升高较为常见，而脑电图异常主要见于MELAS和利氏综合征患者。针对部分患者的靶向分子检测发现了与临床表现一致的致病性mtDNA变异，例如MELAS中的MT-TL1变异、LHON中的m.11778G>A变异以及利氏综合征中的m.8993T>G变异；在CPEO病例中未检测到mtDNA缺失。决策树和随机森林模型突出了具有临床意义的鉴别指标（如视力丧失、外眼肌麻痹/上睑下垂和癫痫发作等），表明这些指标可作为进行靶向分子评估的透明分诊工具。该队列提供了印度东部线粒体综合征的首次详细特征描述，并支持了一个结合床边表型分析、靶向检测和可解释机器学习的实用诊断框架。
引言
线粒体是通过氧化磷酸化生成三磷酸腺苷（ATP）的重要细胞器，ATP是细胞的主要能量来源。除了ATP的生产外，线粒体还在钙平衡调节、凋亡调控、活性氧（ROS）调节以及先天免疫中发挥关键作用。（Suomalainen和Battersby，2018）这些过程中的任何功能障碍都可能导致线粒体疾病，这类疾病主要影响高能量需求的组织，如大脑、视网膜、心肌和骨骼肌。（Parikh等人，2015）
原发性线粒体疾病是一组在临床和遗传学上具有异质性的疾病，由线粒体DNA（mtDNA）或核DNA中的致病性变异引起，核DNA编码超过1000种线粒体蛋白。（Gorman等人，2016）其表型谱包括线粒体脑肌病、乳酸酸中毒和类似中风的发作（MELAS）、伴有粗糙红纤维的肌阵挛性癫痫（MERRF）、利氏综合征和慢性进行性外眼肌麻痹（CPEO）等综合征。常见的神经系统表现包括癫痫发作、脑病、共济失调、发育迟缓、类似中风的发作、痉挛和精神症状。全身性受累可能表现为心肌病、内分泌功能障碍、感觉神经性听力损失和胃肠道运动障碍。（Finsterer，2006；Saneto和Sedensky，2013）
尽管历史上被认为较为罕见，但线粒体疾病现已被认为是最常见的遗传性代谢疾病之一。最近基于人群的研究估计，其发病率至少为每5000至10000人中有1例，具体取决于研究地区。（Gorman等人，2015）在澳大利亚，Skladal等人（Skladal等人，2003）估计儿童病例的发病率为每10万人中有5例，成人发病率为每10万人中有13.1例，任何年龄段的最低发病率为每7634人中有1例。日本的数据（Ibayashi等人，2023）显示，2018年4月至2019年3月期间，有3629人被诊断出患有线粒体疾病，总体发病率为每10万人中有2.9例。在英格兰东北部，临床受影响的成人线粒体疾病发病率为每10万人中有9.6例，mtDNA突变的遗传携带频率为每200人中有1例。（Schaefer等人，2008）
尽管取得了这些进展，但由于原发性线粒体疾病的极端临床和遗传异质性、组织表达的变异性（异质性）以及阈值效应，诊断仍然具有挑战性。在资源受限的环境中，如南亚地区，这些诊断障碍更加严重。Hettiarachchi等人（Hettiarachchi等人，2022）的一项系统评价指出，在印度、巴基斯坦、斯里兰卡和孟加拉国等地，线粒体疾病的报告严重不足，已发表的数据主要限于病例报告，且基因检测难以获得。在PubMed中检索到的89篇文献中，只有18项研究（主要是病例报告）符合纳入标准，未发现全面的基于人群的研究，因此难以确定疾病的真实负担。（Hettiarachchi等人，2022）
尽管如此，一些机构性的队列研究已经开始揭示印度线粒体疾病的谱系。值得注意的是，Sonam等人（Sonam等人，2017）报告了来自印度南部一家中心的85名儿童患者，发现孤立的复合I酶缺乏是最常见的呼吸链缺陷（占60%的病例），并且只有大约三分之一的儿童可以归类为已知的线粒体综合征。这项开创性的研究强调了受影响儿童的广泛临床表现和遗传异质性。然而，印度其他地区的相关数据仍然缺乏；特别是，迄今为止尚未有来自印度东部的大规模队列研究。
为了解决这一空白，我们在印度东部的一家三级神经科中心进行了一项回顾性观察研究。我们的目标是系统地描述疑似原发性线粒体疾病患者的临床、生化、神经影像学和分子特征。此外，我们应用机器学习工具探索基于表型的聚类和诊断分类，这是印度东部（也是南亚地区）首个基于队列的研究，旨在资源有限的环境中评估线粒体疾病。
伦理声明
本研究遵循《赫尔辛基宣言》中规定的伦理原则进行。所有参与者或其父母或法定监护人（对于未成年人）均签署了书面知情同意书。机构伦理委员会批准了研究方案。此外，还根据印度医学研究委员会（ICMR，2017；第10.4.5节）发布的伦理指南获得了进行基因检测的特定同意。
网络生成
算法1展示了根据临床诊断为线粒体疾病的患者的人口统计、临床和神经学变量构建的双部网络。列分为两部分：C1和C2。C1包含一个独特的特征，即线粒体疾病的名称。C2包含其余属性。C2的每个属性可以取集合{0,1,2}中的值。T[row, C1]表示与C1列相关的属性值
临床诊断为线粒体疾病患者的基线人口统计特征和双部网络分析
共有48名患者来自42个无关联的家庭，通过临床、放射学、生化和电生理学评估被诊断为线粒体疾病（表1）。MELAS是最常见的综合征（17例，32.5%），其次是CPEO（14例，29.2%）、LHON（10例，20.8%）和利氏综合征（7例，14.6%）。
队列的平均年龄为23.9岁（标准差±13.9岁），年龄范围从9个月到60岁不等。其中男性25人（52.1%），女性23人（47.9%）。
讨论
我们的48名患者队列为原发性线粒体疾病提供了急需的区域视角，代表了印度东部的首次详细队列研究。与现有文献相比，我们的发现补充并扩展了迄今为止唯一另一项较大规模的印度队列的研究结果（Sonam等人，2017）。在印度南部85名生化确认的呼吸链酶缺陷儿童研究中（Sonam等人，2017），复合I酶缺陷占主导地位
CRediT作者贡献声明
苏巴迪普·班纳吉（Subhadeep Banerjee）：撰写初稿、可视化、验证、监督、软件使用、资源管理、方法论设计、调查、数据分析、概念化。里特维克·蒙达尔（Ritwick Mondal）：撰写初稿、验证、监督、软件使用、项目管理、方法论设计、数据分析。施拉玛纳·德布（Shramana Deb）：撰写初稿、可视化、验证、软件使用、项目管理、方法论设计、调查、数据分析。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
胡利安·贝尼托-莱昂（Julián Benito-León）得到了美国国立卫生研究院（NINDS，R01 NS39422和R01 NS094607）以及西班牙科学与创新部（通过恢复、转型和韧性计划，资助项目TED2021-130174B-C33、NETremor和PID2022-138585OB-C33、Resonate）的支持。
