《Neuroscience & Biobehavioral Reviews》：Effects of Environmental Enrichment on the Hippocampal Microglial Profile under Neuroinflammatory Conditions: A Systematic Review
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本研究系统综述了环境丰富化（EE）对啮齿类动物海马体小胶质细胞表型和神经炎症标记物的影响。通过PRISMA指南搜索PubMed、Scopus和Embase数据库，纳入15项研究（2013-2024），发现EE降低M1标志物（CD68、iNOS、MHCII）及炎症因子（IL-1β、IL-6、TNF-α），上调M2标志物（Arg1、CD206、TREM2、IL-10），促进修复和吞噬功能，并抑制NLRP3和NF-κB通路。结论指出EE作为非药物干预在神经炎症疾病中具有转化潜力。
克拉丽丝·贝阿特丽兹·贡萨雷斯（Clarice Beatriz Gon?alves）|莫阿拉·罗德里格斯·科斯塔（Moara Rodrigues Costa）|亚历山大·卡纳希罗（Alexandre Kanashiro）|丹妮尔·杜特拉·佩雷拉（Danielle Dutra Pereira）|马塞乌斯·桑托斯·德索萨·费尔南德斯（Matheus Santos de Sousa Fernandes）|法布里西奥·奥利维拉·索托（Fabrício Oliveira Souto）
巴西伯南布哥州累西腓市伯南布哥联邦大学Keizo Asami研究所
摘要
背景
环境丰富化（Environmental Enrichment, EE）是一种非药物干预方法，能够促进神经发生和突触可塑性。在中枢神经系统中，环境丰富化通过改变小胶质细胞的表型，使其从促炎型的M1状态转变为修复/稳态型的M2状态，从而调节神经炎症。海马体具有高度的可塑性和对炎症的敏感性，因此成为环境丰富化干预的关键目标。本系统综述综合了关于环境丰富化对啮齿动物神经病理模型中海马体小胶质细胞特征及神经炎症标志物影响的证据。
方法：
我们在PubMed/MEDLINE、Scopus和Embase数据库中进行了搜索，未对发表日期或干预持续时间设置任何限制。纳入的研究需描述所使用的小鼠品系、环境丰富化方案的详细信息、评估的不良条件，以及与神经炎症参数和小胶质细胞特征相关的结果。
方法
根据PRISMA指南，我们在PubMed/MEDLINE、Scopus和Embase中检索了涉及海马体特异性小胶质细胞评估、以环境丰富化为干预措施的研究，同时考虑了适当的对照组和干预条件（如压力、缺血、神经退行性病变）。
结果
在468篇文献中，有15项研究（2013–2024年发表；SYRCLE质量评分中等）符合纳入标准。环境丰富化降低了小胶质细胞密度（IBA-1）和M1相关标志物（CD68/iNOS/MHCII/CCR2）的水平，同时抑制了细胞因子（IL-1β/IL-6/TNF-α）及其相关通路（NLRP3/NF-κB p65/IκB-α）的活性。M2相关标志物（Arg1/CD206/TREM2/IL-10）的表达上调，小胶质细胞在形态上向分支化/吞噬状态转变，在不同病理条件下表现出修复（33%）、稳态（40%）和吞噬（13%）的功能特征。
结论
环境丰富化使海马体小胶质细胞向具有神经保护作用的表型转变，减轻炎症并促进适当的修复和吞噬反应。这些发现突显了环境丰富化在针对神经炎症性疾病的干预措施中的潜在应用价值。
引言
环境丰富化是一种通过引入复杂的感官、社交和物理刺激来增强环境复杂性的实验方法。通常采用宽敞的笼子、新奇的物品、跑步轮以及更多的同种动物来实现这一目标（Kempermann 2019）。研究表明，这种方法能够促进神经发生、突触可塑性和应激韧性，表现为突触磷酸化蛋白和脑源性神经营养因子（BDNF）水平的升高（Kempermann等人，1997；van Praag等人，2000；O'Connor等人，2024）。环境丰富化还改变了小胶质细胞的形态和功能，增加了海马齿状回中的细胞密度和分支结构，并防止了β-淀粉样蛋白寡聚体的激活（Smail等人，2020）。
在中枢神经系统中，这种有益效应主要针对神经炎症。这一过程涉及小胶质细胞的激活、细胞因子的释放以及血脑屏障（BBB）的潜在破坏，随后可能伴随外周免疫细胞的浸润（Woodburn等人，2021）。神经炎症反应可由多种内在和外在因素触发，包括病毒病原体（如SARS-CoV-2）、慢性心理压力和β-淀粉样蛋白斑块（Frank等人，2022；Kokkosis等人，2024）。尽管这些反应受到严格调控以保护神经组织，但其持续存在可能导致阿尔茨海默病（AD）、抑郁症和创伤性脑损伤（TBI）等疾病的慢性损伤（Babulal等人，2018；Salvador等人，2021；Graham等人，2023）。
在生理和病理条件下，神经炎症都会影响突触可塑性和神经发生——这些过程与高级认知功能（如学习和记忆）的发育密切相关（Chen等人，2024）。相反，炎症失衡可能导致突触丧失、长时程增强（LTP）受损和神经元凋亡。行为上，这些变化表现为认知缺陷（如AD）、情绪障碍（如由细胞因子引起的5-羟色胺调节紊乱）和运动功能障碍（如帕金森病）（Hong等人，2016；Rajesh和Kanneganti，2022；Li等人，2024）。
小胶质细胞作为中枢神经系统中的巨噬细胞，占脑细胞的10-15%，通过提供营养支持和结构监控来维持神经系统的稳态（Woodburn等人，2021）。面对环境变化时，小胶质细胞会被激活，其表型会发生变化，历史上分为促炎型（M1）或抗炎/修复型（M2）（Gosselin等人，2017；Han等人，2022）。M1表型通常由IFN-γ或脂多糖（LPS）激活，其特征是表达离子钙结合适配分子1（IBA-1）、CD16和CD32，以及产生一氧化氮合酶（iNOS）和肿瘤坏死因子（TNF-α），旨在清除病原体和吞噬碎片。相比之下，M2表型则表达CD163、CD206和精氨酸酶-1（Arg-1），并释放细胞因子（如IL-4、IL-10和TGF-β），促进组织修复和碎片清除（Gu等人，2021）。
在生理条件下，海马体负责记忆的形成、巩固和检索；海马小胶质细胞不仅承担传统的免疫功能，还调节突触可塑性和神经发生（Knierim 2015）。通过持续监测脑组织，小胶质细胞执行依赖活动的突触修剪，这对记忆回路的优化至关重要，并分泌神经营养因子（如BDNF），支持齿状回中新神经元的存活（Paolicelli等人，2011；York等人，2018）。因此，小胶质细胞具有双重功能：在稳态状态下提供神经营养支持和突触重塑，维持血脑屏障；而向M1表型的转变可能导致神经退行性和衰老过程（Colonna和Butovsky，2017；Lee等人，2025）。
在这种情况下，海马体因其高密度的小胶质细胞、显著的可塑性和选择性易感性而成为研究的重点区域（Haas等人，2020；Prengel等人，2023；Fixemer等人，2025）。作为学习和记忆处理的枢纽，海马体具有独特的小胶质细胞遗传特征，使其比其他皮质区域更容易受到神经炎症的影响。海马区的小胶质细胞密度和动态存在区域性差异，该区域活动尤为活跃（Bartsch和Wulff，2015；Grabert等人，2016；B?ttcher等人，2019）。
值得注意的是，海马小胶质细胞在维持齿状回的成年神经发生中起关键作用，这一过程对环境丰富化反应强烈（Smail等人，2020）。研究表明，环境丰富化可改变小胶质细胞的形态和功能，增加细胞分支和密度，同时抑制由β-淀粉样蛋白寡聚体引发的amoeboid激活（表现为CD68表达增加和促炎细胞因子CCL3、CCL4、TNF-α的升高，通过β-肾上腺素能信号通路介导（Xu等人，2018；Ali等人，2019）。Gu等人（2021）的研究表明，持续21天的环境丰富化可降低促炎标志物IBA-1的表达，表明这种干预措施能够调节小胶质细胞表型。因此，本系统综述旨在评估不同环境丰富化方案对啮齿动物海马体小胶质细胞的影响，包括小胶质细胞密度、表型状态和分子标志物，以及在不良条件下的相关神经炎症参数。此外，还探讨了不同干预背景下促炎和抗炎标志物的变化，以阐明环境丰富化对海马体稳态的影响。
方法部分
本系统综述遵循了系统综述和荟萃分析的优先报告规范（PRISMA）（Page等人，2021）。
方法学质量评估
所有纳入的研究均符合SYRCLE标准，方法学严谨性评分为5–7分（满分10分）。所有研究均采用了随机分配序列，并随机选择实验动物，未出现选择性报告或其他明显偏倚。然而，仅有15项研究确认了研究者对干预措施的盲法处理；基线组间的可比性和数据处理的完整性在大多数研究中仍不明确（表1）。
搜索结果
最初共检索到468篇文献
讨论
本系统综述首次全面总结了环境丰富化对啮齿动物在不良条件下海马体小胶质细胞反应和神经炎症过程的影响。总体而言，研究结果表明，环境丰富化作为一种非药物干预方法，可通过调节海马体小胶质细胞的表型来促进神经保护作用并减轻神经炎症。在多种神经系统损伤情况下，环境丰富化能够可靠地恢复大脑功能
结论
总体而言，本系统综述证实环境丰富化是一种非药物干预措施，能够在实验性神经炎症条件下调节海马体小胶质细胞的功能。从机制上看，环境丰富化通过降低IBA-1表达、促炎细胞因子和NLRP3的激活来减轻神经炎症，同时促进M2型小胶质细胞的修复和吞噬作用。这些小胶质细胞的变化涉及TREM2/PI3K/Akt等信号通路
