综述：利用青蒿素衍生物和纳米药物调控铁死亡机制治疗肿瘤的新型治疗策略

《The FASEB Journal》：Novel Therapeutic Strategies for Tumor Treatment via Regulation of the Ferroptosis Mechanism Using Artemisinin Derivatives and Nanomedicines

这篇综述系统地阐述了铁死亡作为一种新型程序性细胞死亡（PCD）机制及其在肿瘤治疗中的潜力，重点聚焦于青蒿素（ART）及其衍生物如何通过多靶点调控铁死亡通路（如经典的GPX4依赖性通路和非经典的FSP1-CoQ10、TFR1-铁代谢、HSF1-HSPB1、NRF2-HO-1等通路）发挥抗肿瘤作用，并探讨了通过结构修饰（如酯化、还原、二聚、分子杂交）和先进的纳米递送平台（如金属-有机框架MOFs）克服青蒿素类化合物水溶性差、生物利用度低等局限性，为开发基于铁死亡调控的下一代抗肿瘤药物提供了新的策略见解和方向指导。

　　

癌症治疗新曙光：靶向铁死亡

癌症是全球范围内的主要健康威胁。尽管手术、化疗和放疗是标准治疗手段，但化疗药物在健康组织中的蓄积常导致严重的副作用和耐药性。为了克服这些限制，靶向程序性细胞死亡（PCD）通路已成为一种关键策略。在众多PCD方式中，铁死亡作为一种新近发现的、铁依赖性的脂质过氧化驱动的非凋亡性细胞死亡形式，因其独特的机制和对耐药肿瘤的潜在疗效而备受关注。

铁死亡的核心机制与调控网络

铁死亡的本质是细胞内铁依赖性脂质过氧化物（LPO）积累至致死水平。其生化特征是铁蓄积和广泛的脂质过氧化，形态上则表现为线粒体皱缩、膜密度增加和嵴减少。

其调控机制主要可分为两大类：

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  经典GPX4依赖性通路：这是铁死亡的核心防线。细胞膜上的System X^c-（由SLC7A11和SLC3A2组成）负责将胞外胱氨酸转运入胞内，用于合成谷胱甘肽（GSH）。GSH是谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的必需辅因子，GPX4能够还原脂质过氧化物，阻止其积累。当System X^c-被抑制剂（如Erastin、柳氮磺吡啶SAS）抑制，或GPX4被直接抑制剂（如RSL3）作用时，会导致GSH耗竭、GPX4失活，从而引发LPO堆积和铁死亡。肿瘤抑制因子p53也能通过抑制SLC7A11表达来促进铁死亡。
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  非经典通路：包括多个独立的调控轴，为细胞提供了对抗铁死亡的多重保障，但也成为联合治疗的潜在靶点。
  1. 1.
     TFR1介导的铁代谢与ROS积累：转铁蛋白受体1（TFR1）介导的铁摄入是铁死亡的关键。细胞内Fe²⁺通过芬顿反应将过氧化氢（H₂O₂）转化为高活性的羟基自由基（·OH），启动脂质过氧化。自噬-溶酶体途径可通过降解含铁底物（如铁蛋白）增加不稳定铁池，促进铁死亡。相反，热休克蛋白β-1（HSPB1）能通过稳定细胞骨架和抑制TFR1介导的铁摄取来抵抗铁死亡。
  2. 2.
     FSP1-CoQ₁₀非经典抗氧化轴：铁死亡抑制蛋白1（FSP1）是独立于GPX4通路的重要铁死亡抑制因子。FSP1定位于质膜，能够催化泛醌（CoQ₁₀）还原为泛醇（CoQ₁₀H₂），后者可直接清除脂质过氧自由基，从而抵抗铁死亡。
  3. 3.
     HSF1-HSPB1通路：热休克因子1（HSF1）调控HSPB1等热休克蛋白的表达。HSPB1通过稳定肌动蛋白细胞骨架和抑制铁摄取来减轻铁死亡。
  4. 4.
     NRF2-ARE/HO-1反馈通路：核因子E2相关因子2（NRF2）是细胞抗氧化反应的总开关，可上调SLC7A11、血红素氧合酶-1（HO-1）等基因表达。HO-1降解血红素释放Fe²⁺，在特定环境下可能反而促进铁死亡，体现了该通路的双重角色。

青蒿素：源自古老草药的铁死亡“诱导剂”

青蒿素（ART）是从黄花蒿中提取的天然倍半萜内酯过氧化物，以其抗疟活性闻名。其独特的桥连过氧化物结构是其生物活性的关键。在肿瘤细胞内，ART及其衍生物（如双氢青蒿素DHA、青蒿琥酯ATS）能够与Fe²⁺反应生成·OH等自由基，直接提升细胞内活性氧（ROS）水平。

更重要的是，青蒿素类药物能对上述多条铁死亡调控通路进行“多点攻击”：

1. 1.
   靶向经典通路：DHA能显著下调GPX4的表达和活性，并降低细胞内GSH水平，削弱细胞的抗氧化防御。
2. 2.
   放大铁代谢压力：ATS可促进溶酶体铁释放，放大线粒体ROS生成。在铁富集条件下，DHA的细胞毒性更强。
3. 3.
   抑制非经典防御轴：DHA和ATS可下调FSP1蛋白表达或破坏其膜定位，从而削弱细胞通过FSP1-CoQ₁₀轴抵抗铁死亡的能力。
4. 4.
   影响应激应答通路：ART衍生物生成的ROS可激活NRF2应激反应，但其导致的铁动员可能与HO-1共同形成ROS-铁自我放大的正反馈环，最终推动铁死亡。此外，DHA可能间接抑制HSF1活性或下调HSPB1表达。

这些多靶点作用使得青蒿素类化合物不仅能直接诱导铁死亡，还能与索拉非尼、RSL3等铁死亡诱导剂产生协同效应，克服单药耐药。

化学修饰：提升青蒿素类药物的“战斗力”

尽管前景广阔，ART本身存在水溶性差、生物利用度低、半衰期短等问题。通过化学结构修饰，可以改善其理化性质和药理活性：

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  酯化/羧基化衍生物：如ATS，通过引入羧基显著提高水溶性，并能靶向溶酶体促进铁释放。
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  还原衍生物：如DHA，是ART的主要活性代谢物，具有更高的反应活性，其过氧桥与Fe²⁺反应是诱导铁死亡的核心。
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  醚类衍生物：如蒿甲醚，可增加脂溶性和膜通透性，其抗肿瘤活性部分与铁死亡机制相关。
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  二聚体/多聚体：通过二聚化（如含氮二聚体SM1044）可显著增强疏水性、细胞摄取和抗肿瘤效力。
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  分子杂交衍生物：将ART与其他药效团（如喹唑啉、香豆素、蒽醌、吲哚等）连接，构建能同时作用于铁死亡、代谢抑制和转移等多通路的多靶点药物，是克服耐药性的有效策略。

纳米递送平台：实现精准打击的“导弹系统”

为了进一步提升青蒿素类药物的肿瘤靶向性和疗效，减少全身毒性，基于纳米技术的靶向递送系统应运而生。其中，金属-有机框架（MOFs） 因其可调的孔径、多功能性和对肿瘤微环境（如酸性pH、还原性、高ROS）的响应性而成为研究热点。

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  单金属MOFs：例如铁基MOFs，在肿瘤酸性环境中释放Fe²⁺，不仅能触发芬顿反应产生活性氧，还能与共载的ART衍生物（如DHA）发生反应，协同诱导强烈的铁死亡。
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  多金属MOFs：引入锰（Mn）等第二种金属，可以构建级联反应纳米平台。例如，Mn²⁺可催化肿瘤内源性H₂O₂产生·OH，同时消耗GSH，破坏GPX4的抗氧化功能，从而与ART衍生物协同增强铁死亡。
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  功能化MOFs复合材料：将MOFs与其他材料（如介孔二氧化硅、聚多巴胺、层状双氢氧化物、碳酸钙等）结合，或在其表面修饰靶向分子（如叶酸），可以进一步实现药物的控释、多模态成像引导（如MRI、荧光）以及协同治疗（如化学动力学治疗CDT、光动力治疗PDT）。

展望与挑战

通过结构修饰和纳米技术武装的青蒿素类药物，在调控铁死亡治疗肿瘤方面展现出巨大潜力。它们能够同时攻击GPX4-GSH经典通路和FSP1-CoQ₁₀、铁代谢等多个非经典防御轴，实现对肿瘤细胞的“多重打击”。纳米递送系统，特别是智能响应的MOFs平台，极大地提高了药物的肿瘤靶向性和生物利用度，并为联合治疗提供了可能。

然而，该领域仍面临诸多挑战，包括对铁死亡信号网络更深入的理解、纳米制剂的大规模生产和质量控制、长期体内安全性评估以及最终的临床转化。未来研究需要致力于开发更高效、更安全的ART衍生物和纳米药物，探索其与免疫治疗等其他疗法的联合策略，最终将基于铁死亡的青蒿素疗法推向临床，为癌症患者带来新的希望。