综述：TXNIP/NLRP3轴在冠状动脉血流缓慢中的作用：氧化还原与炎症机制及其病理意义

《Pathology - Research and Practice》：The TXNIP/NLRP3 Axis in Coronary Slow Flow: Redox-Inflammatory Mechanisms and Pathological Implications

冠状动脉慢血流（CSF）是冠状动脉造影显示的微血管功能障碍，与心肌缺血、心律失常及心血管不良结局相关。近年研究揭示TXNIP/NLRP3轴通过氧化应激激活炎症小体，促进内皮功能障碍和微血管阻力增加，是CSF病理机制的核心分子通路。该轴受AMPK、HIF-1α及mTOR等上游调控，介导炎症因子释放、细胞凋亡和动脉粥样硬化进程。本文系统阐述TXNIP/NLRP3轴在CSF中的生物学功能及调控网络，提出靶向该轴的诊疗策略潜力，同时指出临床转化研究的必要性。

　　

苏一丹|周波|余长青

重庆医科大学璧山医院心血管内科，中国重庆402760

摘要

冠状动脉慢血流（CSF）是一种独特的血管造影现象，其特征是在没有明显心外膜狭窄的情况下出现冠状动脉灌注延迟，与反复发作的胸痛、心律失常和不良心血管结局相关。越来越多的证据表明，氧化应激和炎症是CSF发病机制的核心驱动因素，其中硫氧还蛋白相互作用蛋白（TXNIP）/NOD样受体蛋白3（NLRP3）轴被认为是一个关键的分子中介。TXNIP是一种对氧化还原反应敏感的调节因子，它可以抑制硫氧还蛋白的活性，促进活性氧（ROS）的积累，并导致内皮功能障碍和线粒体损伤。在氧化条件下，TXNIP从硫氧还蛋白上解离并与其结合，从而激活炎性小体、caspase-1以及促炎细胞因子（如IL-1β和IL-18）的成熟，加剧血管损伤。本文综述了目前关于TXNIP/NLRP3轴在CSF中的研究进展，强调了AMPK、HIF-1α和mTOR等途径对其的上游调控作用，以及其在微血管炎症、细胞凋亡和动脉粥样硬化进展中的作用。通过整合氧化还原和炎症机制，我们提出了一个与心血管病理学高度相关的CSF新发病机制框架，并提出TXNIP/NLRP3轴作为未来诊断和治疗策略的潜在基础。

引言

维持足够的血管血流对于向组织输送氧气和营养物质以及有效清除代谢废物至关重要。冠状动脉作为供应心肌的主要血管，在维持心脏功能中起着关键作用。1972年，Tambe等人首次描述了在患有胸痛但无显著冠状动脉狭窄的患者中的一种新的血管造影现象，后来将其称为“冠状动脉慢血流（CSF）”[1]。如今，CSF被认为是一种独特的临床实体，其特征是在没有阻塞性心外膜冠状动脉疾病的情况下，远端冠状动脉的显影延迟。

临床上，在经皮冠状动脉介入治疗（PCI）过程中经常观察到CSF现象，尽管心外膜狭窄得到了成功缓解，但由于远端血流缓慢，心肌灌注仍然受损。大约80%的CSF患者会出现反复发作的胸痛，该状况与心律失常、血栓事件和心血管死亡率增加有关，最终导致生活质量显著下降[2]。

尽管临床认识不断提高，但CSF的精确病理生理机制仍不完全清楚。目前认为CSF是一种由多种病理过程共同作用引起的冠状动脉微血管功能障碍，包括内皮功能障碍、炎症激活、血液流变学改变、氧化应激、遗传易感性和代谢紊乱[3]、[4]、[5]、[6]。这些异常共同破坏了冠状动脉微循环动力学，导致心肌缺血和功能受损。

CSF的诊断主要依赖于冠状动脉造影（CAG），通过增强造影技术评估冠状动脉的通畅性。诊断标准通常包括无明显的心外膜狭窄（定义为<40%），至少一条冠状动脉的远端显影延迟，心肌梗死溶栓（TIMI）血流等级为2，或校正后的TIMI帧计数（cTFC）在每秒30帧时超过27帧[7]。然而，CAG在检测微血管异常或早期功能损伤方面存在局限性，轻微的心外膜狭窄可能无法被发现。

最近的研究越来越多地关注CSF涉及的分子机制。其中，硫氧还蛋白相互作用蛋白（TXNIP）和NOD样受体蛋白3（NLRP3）被确定为氧化应激、炎症和血管病理的关键调节因子。TXNIP是一种对氧化还原反应敏感的蛋白质，可调节氧化信号传导、炎症和细胞代谢[8]、[9]。NLRP3是一种细胞内模式识别受体，在炎性小体的形成和促炎细胞因子的释放中起核心作用[10]。TXNIP/NLRP3信号通路的异常激活与多种疾病有关，包括糖尿病、动脉粥样硬化、肾损伤、神经炎症和恶性肿瘤[11]、[12]。在CSF的背景下，TXNIP和NLRP3通过内皮功能障碍、线粒体氧化应激和放大的炎症信号通路显著促进了疾病进展。

尽管有证据表明TXNIP/NLRP3与微血管功能障碍有关，但在CSF患者中的直接临床验证仍然有限。本文全面总结了TXNIP和NLRP3在CSF发病机制中的作用，重点介绍了它们的生物学功能、调控途径和临床意义。首先概述了CSF的当前理解，包括其定义、诊断标准和流行病学特征，然后详细讨论了TXNIP和NLRP3与氧化和炎症机制的关系。最后，我们指出了现有的研究空白和未来可能的方向，以支持这种未被充分认识的微血管疾病的新型诊断和治疗策略的开发。

重要的是，CSF与阻塞性冠状动脉疾病的不同之处在于，其主要病理基础在于冠状动脉微循环而非心外膜斑块。因此，明确TXNIP/NLRP3轴是否在慢血流的血流动力学条件下作用于冠状动脉微血管内皮细胞、周细胞和浸润的免疫细胞至关重要。在本综述中，我们将TXNIP/NLRP3信号通路明确置于CSF的微血管环境中进行讨论，而不仅仅是从其他心血管或代谢疾病中进行推论。

节选内容

TXNIP在冠状动脉慢血流中的作用

迄今为止，系统性的临床研究对于CSF患者中TXNIP表达谱的描述仍然有限。虽然直接证据尚缺乏，但CSF与TXNIP明确的调控网络之间存在显著的病理生理重叠。这种机制上的一致性为提出TXNIP失调在CSF中的功能性作用提供了有力依据。然而，这种关联的临床相关性和治疗意义仍需进一步研究。

NLRP3与冠状动脉慢血流

尽管NLRP3与CSF之间的确切机制尚未完全阐明，但越来越多的证据表明，在慢血流条件下NLRP3炎性小体会被激活。这种激活会触发炎症反应，促进内皮损伤，并导致血管壁增厚，从而加剧CSF的进展。

TXNIP与NLRP3之间的相互作用

图2示意性地展示了TXNIP/NLRP3轴在CSF发病机制中的潜在作用。在氧化应激、代谢紊乱和微血管缺氧的条件下，TXNIP/NLRP3轴的激活会促进氧化还原-炎症信号传导，导致一氧化氮生物利用度降低、屏障功能障碍和微血管阻力增加。这些微循环调节的综合作用共同导致了延迟

调节CSF环境中TXNIP/NLRP3轴的治疗策略

由于CSF主要是一种冠状动脉微血管疾病，针对TXNIP/NLRP3轴的治疗策略应优先考虑能够进入冠状动脉微循环并具有可测量CSF特异性终点的方法。尽管大量的临床前证据支持TXNIP/NLRP3在动脉粥样硬化和代谢疾病中的抑制作用，但目前尚缺乏专门针对CSF患者的临床试验。这一转化研究的空白突显了进一步研究的必要性

结论与未来展望

长期以来，冠状动脉慢血流主要被视为一种血管造影现象；然而，新的证据表明它可能代表一种由氧化还原反应驱动的微血管炎症性疾病。我们认为，TXNIP/NLRP3轴在空间和时间上的调控作用在冠状动脉微循环中起到了分子放大器的作用，将氧化应激与持续的炎性小体信号传导和内皮功能障碍联系起来。

尽管直接临床验证尚缺乏，但这一发现

资助

作者声明本研究及/或文章的发表获得了财务支持。本研究得到了以下资助：

重庆医科大学璧山医院研究生导师科学研究计划（资助编号：BYKY-DS2024003）；

重庆医科大学璧山医院领先科学研究与创新团队项目（资助编号：BYKY-CX2023004）；

重庆医科大学璧山医院科学研究项目

CRediT作者贡献声明

余长青：撰写 – 审稿与编辑，监督，资金筹集。周波：撰写 – 审稿与编辑，资金筹集。苏一丹：撰写 – 原初草稿，正式分析。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。