《Targeted Oncology》：Phase I/II Study of the CDK2/9 Inhibitor Fadraciclib in Combination with Chemotherapy in Children with Advanced Malignancies: Arm K of the AcSé-ESMART Trial
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为满足复发/难治性儿童实体瘤的治疗需求，AcSé-ESMART精准医学平台试验K臂评估了靶向细胞周期异常的CDK2/9抑制剂Fadraciclib与替莫唑胺联合疗法的安全性、推荐剂量（RP2D）及初步抗肿瘤活性。研究表明，联合疗法安全性可控，但临床活性有限，为儿童CDK抑制剂的发展提供了首个临床数据。
面对儿童癌症的挑战，尽管治疗已取得长足进步，但仍有约20%的患儿因复发或对现有治疗耐药而难以治愈。这部分儿童迫切需要新的、更有效的治疗方案。精准医学为此提供了一种思路：通过分析肿瘤的分子特征，为患者匹配更有针对性的靶向药物，并将最有前景的药物前移至前线治疗。其中，细胞周期素依赖性激酶（Cyclin-dependent kinases, CDKs）的失调是多种儿童恶性肿瘤（如肉瘤、中枢神经系统肿瘤、神经母细胞瘤、急性白血病等）的常见特征，使其成为有潜力的治疗靶点。然而，目前针对CDK4/6的抑制剂在儿童癌症中的单药疗效有限，研究者们正将目光投向更多样化的CDK家族成员。
在这一背景下，一种名为Fadraciclib（CYC065）的双重CDK2/9抑制剂吸引了研究者的注意。它通过同时抑制CDK9（影响转录，减少致癌基因表达）和CDK2（阻滞细胞周期G1/S期进程）来发挥抗肿瘤作用。临床前研究显示，Fadraciclib在多种儿童肿瘤模型中具有显著活性，尤其与化疗药物替莫唑胺（temozolomide）联用时表现出协同增效，这为其进入儿童临床试验奠定了坚实基础。为了评估这种新型组合在儿童患者中的安全性与疗效，研究人员开展了这项名为AcSé-ESMART的欧洲概念验证性I/II期平台试验，其中Arm K专门研究Fadraciclib联合替莫唑胺在复发/难治性儿童实体瘤中的表现。这项研究的结果近期发表在《Targeted Oncology》期刊上。
为了开展这项研究，研究人员主要采用了临床I/II期试验设计。研究在分子富集的复发/难治性儿童实体瘤患者中进行，入组标准要求患者肿瘤存在特定的细胞周期通路相关分子改变。治疗上，Fadraciclib通过静脉输注（第1天±第15天），替莫唑胺口服给药（第1-5天）。剂量递增阶段采用了连续再评估法（Continual Reassessment Method, CRM）来确定Fadraciclib的推荐II期剂量（Recommended Phase II Dose, RP2D）。研究通过美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI-CTCAE）评估安全性，并根据肿瘤类型采用RECIST 1.1、RANO或INRC等标准评估抗肿瘤活性。此外，研究还计划进行药代动力学和探索性生物标志物分析。
结果
3.1 患者特征和报告的分子改变
共有12名中位年龄为12.1岁的患者入组并接受治疗，主要诊断为肉瘤和中枢神经系统肿瘤。所有患者的肿瘤均存在细胞周期通路相关的分子改变，包括CDKN2A/B缺失、MYC/MYCN扩增、CCNE1/CCND1/CDK4扩增、SMARCB1异常等，符合研究的分子富集策略。
3.2 剂量限制性毒性和推荐的II期剂量
在剂量递增阶段，11名患者可用于剂量限制性毒性（Dose-Limiting Toxicity, DLT）评估。在起始剂量水平（DL1: Fadraciclib 135 mg/m2d1 + 替莫唑胺 150 mg/m2d1-5），前4名可评估患者中有2人出现了剂量限制性骨髓抑制。降低剂量至DL-1后未观察到DLT，随后剂量重新爬升至DL1，后续3名患者未再发生DLT。由于申办方基于成人试验数据决定停止静脉制剂开发并转向口服制剂，本研究被提前终止。尽管如此，基于CRM模型的毒性概率估计提示，DL1和DL2（Fadraciclib 135 mg/m2d1, d15 + 替莫唑胺 150 mg/m2d1-5）可能是候选RP2D。
3.3 研究治疗和与治疗相关的不良事件
12名患者共接受了32个周期的治疗。主要的治疗相关不良事件是血液学毒性，包括血小板减少症（所有级别25%；3-4级25%）、贫血（所有级别25%；3-4级8%）和中性粒细胞减少症（所有级别17%；3-4级8%）。非血液学事件罕见且轻微。
3.4 抗肿瘤活性
在所有12名患者中均未观察到客观肿瘤缓解。两名患者（一名为ZFTA融合阳性室管膜瘤，一名为颅外恶性横纹肌样瘤）获得了疾病稳定，分别持续了6个和9个治疗周期。总体中位无进展生存期为1.75个月，中位总生存期为5.9个月。
3.5 药代动力学
尽管按计划收集了血样，但由于申办方决定停止静脉制剂开发，未能完成Fadraciclib的药代动力学分析。
结论与讨论
这项研究首次在儿童中评估了CDK2/9抑制剂Fadraciclib与替莫唑胺的联合治疗。研究表明，在经分子富集选择的、携带细胞周期通路改变的复发/难治性儿童实体瘤患者中，该联合疗法具有可控且以血液学毒性为主的安全谱。虽然未观察到客观缓解，但有两名患者获得了持续数月的疾病稳定。由于试验提前终止，未能正式确定RP2D，但数据支持135 mg/m2（d1或d1, d15）的剂量是可能耐受的。
本研究的有限临床活性可能部分归因于Fadraciclib的静脉给药方式和间歇性给药方案。成人研究和临床前证据均表明，维持持续的靶点抑制对于CDK9抑制剂的抗肿瘤效能至关重要。因此，后续转向口服制剂以实现更持久暴露的研发策略可能更为合理。这一案例也凸显了儿童肿瘤药物研发中的一个常见挑战：制药公司成人研发计划的变更（如制剂或给药方案改变）可能对儿童试验的完成和数据分析产生负面影响。未来的儿童临床试验需考虑预先制定协议，以确保关键生物分析（如药代动力学/药效学）的完成，并为方案变更准备应急预案。
尽管CDK抑制剂在儿童癌症中具有坚实的理论基础，但其临床获益的实现依赖于确定最佳的给药方案、协同的联合伙伴以及可靠的生物标志物。本试验的分子富集策略虽基于成人数据和临床前假说，但尚未能鉴定出可预测Fadraciclib疗效的明确生物标志物。未来的研究应继续探索更精准的患者选择策略。
总的来说，这项研究为Fadraciclib在儿童患者中的首次应用提供了宝贵的安全性数据和初步疗效信号。它强调了在开发转录CDK抑制剂用于儿童时，需要重视基于强临床前证据的组合策略、能够维持持续靶点抑制的给药方案、适合年龄的制剂以及由生物标志物驱动的患者入组标准。这些经验教训将有助于指导未来同类药物的儿科临床开发路径。
