《The Breast》：Impact of Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) and Brain Stereotactic Radiosurgery on Intracranial Control and Radionecrosis Risk in HER2-Positive or -Low Breast Cancer Brain Metastases
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本文旨在评估德曲妥珠单抗（T-DXd）与立体定向放射外科（SRS）联合治疗HER2阳性/低表达乳腺癌脑转移（BCBM）患者的安全性与疗效。针对既往T-DM1等其他抗体偶联药物与SRS联用可能增加放射性坏死（RN）风险的担忧，本研究通过多中心回顾性分析发现，T-DXd联合SRS不仅未增加RN风险，反而与更优的颅内疾病控制（包括局部和远处控制）相关，为这一临床联合策略的有效性和安全性提供了有力支持。
在人类表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌的治疗领域，脑转移（BCBM）一直是一个棘手的难题，约有30%的转移性患者最终会发生脑转移。虽然新一代抗体偶联药物（ADC）如德曲妥珠单抗（Trastuzumab Deruxtecan, T-DXd）已展现出显著的颅内疗效，成为二线治疗标准，但立体定向放射外科（SRS）仍是控制局部病灶的基石。因此，临床实践中越来越多患者会接受T-DXd与SRS的联合（序贯或同步）治疗。然而，这种联合的“安全性”却蒙上了一层阴影，这阴影主要来自另一款ADC药物——恩美曲妥珠单抗（Trastuzumab Emtansine, T-DM1）的“前车之鉴”。多项研究已证实，T-DM1与SRS联用是放射性坏死（Radionecrosis, RN）的显著风险因素。那么，与T-DM1作用机制不同、具有独特载荷（拓扑异构酶I抑制剂）和更高药物抗体比（DAR）的T-DXd，在与SRS联用时，是会重蹈覆辙增加RN风险，还是能在保证安全的前提下发挥协同增效作用？这成为了临床医生亟待厘清的关键问题，也催生了此项研究。
为了回答上述问题，研究人员进行了一项多中心回顾性研究，并已将相关成果发表在《The Breast》期刊上。该研究纳入了2019年1月至2024年12月期间，在韩国五家医疗中心接受SRS治疗的HER2阳性或HER2低表达乳腺癌脑转移患者。研究共分析了113名患者的461次SRS治疗。根据T-DXd的使用情况，患者被分为T-DXd(+)组（29名患者，61次治疗）和T-DXd(-)组（84名患者，400次治疗）。研究从患者水平和治疗水平两个层面，评估了放射性坏死（RN）、放射性坏死无进展生存期（RNFS）以及颅内疾病控制结局（包括任何颅内进展、局部失败和远处颅内转移）。
本研究运用的几个关键技术方法包括：1) 多中心回顾性队列设计：收集了来自韩国五家中心的临床数据。2) 治疗水平与患者水平分层分析：分别从整体患者预后和具体病灶治疗反应两个维度进行评估。3) 竞争风险模型与多变量分析：使用Fine and Gray竞争风险回归模型和Cox比例风险模型，以控制死亡等竞争风险，并识别独立影响因素。4) 倾向评分匹配（PSM）：为控制基线混杂因素（如肿瘤体积、处方剂量、分割方案、既往脑部手术史）的影响，进行了1:1匹配，以验证结果的稳健性。
研究结果如下：
患者基线特征：两组患者在年龄、激素受体状态、HER2状态、全脑放疗（WBRT）史、治疗病灶数量等多方面基线特征基本平衡，但T-DXd(-)组有脑部手术史的患者比例显著更高（29.8% vs. 6.9%, p=0.025）。在治疗水平分析中，T-DXd(+)组的治疗体积更小、更常使用单次分割SRS、且放射剂量更低。
安全性结果：放射性坏死（RN）风险：在患者水平分析中，T-DXd(+)组在整个随访期间未观察到任何RN病例，而T-DXd(-)组发生了11例（p=0.028）。T-DXd(+)组的1年和2年RN累积发生率均为0%，而T-DXd(-)组分别为10%和14%。多变量分析显示，使用T-DXd与改善的RNFS显著相关（HR 0.31, p=0.009）。在治疗水平分析（461次治疗）中，结果一致：T-DXd(+)组的1年RN累积发生率为0%，而T-DXd(-)组为4.3%（p=0.009）。
疗效结果：颅内疾病控制：在治疗水平分析中，T-DXd(+)组在所有颅内疗效终点上均表现更优。T-DXd(+)组的任何颅内进展1年累积发生率为40%，显著低于T-DXd(-)组的76%（p<0.001）。同样，T-DXd(+)组的1年局部失败率为6.6%，远低于对照组的29%（p=0.002）；1年远处颅内失败率为40%，也低于对照组的66%（p=0.009）。
多变量分析验证：多变量分析证实，使用T-DXd是降低任何颅内进展风险的独立保护因素（HR 0.39, p<0.001），同时也是降低局部失败（HR 0.33, p=0.002）和远处颅内失败（HR 0.50, p<0.001）风险的独立因素。此外，既往全脑放疗（WBRT）史是任何颅内进展和远处失败的显著风险因素。
亚组与敏感性分析：根据T-DXd给药时间进行的亚组分析显示，与未使用T-DXd的患者相比，在SRS后3个月内使用T-DXd（同步治疗）的患者，其任何颅内进展的累积发生率显著更低（p=0.001），且与3个月外使用（非同步）的疗效相当。为平衡基线差异（如更小的治疗体积和更低剂量）进行的倾向评分匹配（PSM）分析显示，匹配后T-DXd组仍未显示出RN风险增加的趋势，进一步支持了其安全性。
结论与讨论：本研究的核心结论有两方面。第一，在安全性上，与基于T-DM1经验的理论担忧相反，T-DXd与SRS联用并未增加放射性坏死（RN）的风险。在患者和治疗两个层面的分析中，T-DXd(+)组均未观察到RN病例，且多变量分析显示其与改善的RNFS显著相关。这表明T-DXd具有区别于T-DM1的安全性特征。第二，在疗效上，T-DXd与SRS联用展现了卓越的颅内疾病控制能力，能够显著降低任何颅内进展、局部失败和远处颅内失败的风险。这种协同增效的潜在机制可能与T-DXd的载荷——德卢替康（Deruxtecan, DXd）有关。作为一种拓扑异构酶I抑制剂，DXd是已知的放射增敏剂，可通过稳定DNA-拓扑异构酶I可切割复合物并抑制辐射诱导的DNA单链断裂修复，从而将其转化为致命的双链断裂。此外，DXd的高膜渗透性产生的“旁观者效应”，可能靶向照射体积周围的抗原低表达或缺氧肿瘤细胞。因此，SRS提供了对宏观病灶的即刻局部消融，而T-DXd则维持了全身和颅内疾病控制，可能抑制了新转移灶的“播种”。
当然，研究者也谨慎指出了本研究的局限性：回顾性设计、样本量有限、T-DXd组随访时间显著短于对照组（可能未完全捕捉到晚期RN事件）、以及缺乏中心化的影像学审查可能带来的诊断差异。尽管如此，这项多中心研究为T-DXd与SRS联合治疗HER2阳性/低表达乳腺癌脑转移提供了重要的现实世界证据。它初步打消了临床对于此类联合方案会像T-DM1一样增加RN风险的最大顾虑，同时揭示了其在提升局部和远处颅内控制方面的巨大潜力。这支持T-DXd联合SRS可作为一种有效且耐受性良好的治疗策略，为面临脑转移难题的HER2阳性/低表达乳腺癌患者提供了新的希望和更优的治疗选择。未来的前瞻性研究将有助于进一步验证这些结果并优化治疗时序。
