《Inflammation Research》：Inflammatory bowel disease and extracellular matrix: when victim becomes double agent
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本文探讨了在炎症性肠病（IBD）中，细胞外基质（ECM）从被动的结构支持者转变为主动参与慢性炎症和纤维化的“双面特工”。综述系统阐述了ECM的成分、修饰酶及其与免疫细胞、细胞因子网络的相互作用，强调了其在粘膜愈合与纤维化中的“双刃剑”作用，并为靶向ECM的治疗策略提供了新视角。
细胞外基质（ECM）曾被视为组织中静态的、无生命的“脚手架”，默默支撑着细胞的结构。然而，在炎症性肠病（IBD）的舞台上，ECM的角色发生了戏剧性的转变，从一个被炎症损伤的“受害者”，转变为主动参与并加剧免疫反应的“双面特工”。这篇综述深入剖析了ECM在IBD中的双重命运，揭示了其在炎症和纤维化中的核心作用。
ECM在肠道炎症中的角色
健康肠道中，ECM是一个由多种蛋白质构成的复杂网络，主要包括两大实体：位于上皮下的基底膜，以及存在于粘膜和粘膜下层的间质基质。它们不仅是物理屏障，还动态调控着上皮更新、细胞通讯、粘附、分化、增殖、凋亡和组织重塑。
当肠道发生损伤，上皮屏障被破坏，正常的ECM结构和功能随之紊乱。此时，ECM的“暗面”开始显现。炎症细胞释放出大量细胞因子、趋化因子和生长因子，它们与ECM的特定成分相互作用，导致免疫系统过度激活。在IBD（包括克罗恩病CD和溃疡性结肠炎UC）中，ECM的异常重塑成为了炎症发展和持续的关键推手。
具体来看，多种ECM成分直接为肠道炎症“煽风点火”。胶原蛋白网络是IBD中的一个重要“战场”，其组装、沉积和降解的改变与炎症发展密切相关。在疾病早期，III型胶原增加，改变了III/I型的比例，增加了基质的硬度。胶原的降解片段，如脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸（PGP）肽，能像“哨兵”一样吸引中性粒细胞，激活驻留白细胞，形成胶原降解与中性粒细胞浸润的恶性循环。
同样，弹性蛋白和层粘连蛋白也能发挥趋化作用，吸引免疫细胞并诱导促炎细胞因子的释放。透明质酸（HA）是另一个“活跃分子”，在IBD患者的炎症粘膜中大量堆积，形成特殊的“电缆状”结构。这些HA“电缆”通过与白细胞表面的CD44结合，像“胶水”一样将免疫细胞“粘”在固有层，促进它们的滞留和细胞因子产生，从而维持慢性炎症。此外，细胞也通过整合素与ECM相互作用，感知基质硬度，促进成纤维细胞分化，加剧纤维化。
ECM修饰酶：炎症的催化剂
如果说ECM成分是炎症的“燃料”，那么ECM修饰酶就是点燃火焰的“催化剂”。其中，基质金属蛋白酶（MMPs）家族扮演了核心角色。MMPs不仅能够降解ECM，其作用还像一把“双刃剑”：它们能招募中性粒细胞和巨噬细胞到损伤部位，影响趋化因子的活性，从而控制白细胞募集；同时，它们也能通过裂解ECM生成PGP等趋化片段，间接加剧炎症。此外，MMPs还会破坏上皮和内皮屏障的完整性，导致连接蛋白重排，使得免疫细胞更容易穿过肠壁入侵，放大炎症反应。
在IBD患者和动物模型中，多种MMPs（如MMP-1, -3, -7, -9, -13）的表达都显著上调。例如，MMP-13敲除小鼠的肠屏障更完整，对损伤更有抵抗力；而MMP-10缺失则使小鼠更容易发生结肠炎。除了MMPs，其他酶类如解聚蛋白和金属蛋白酶（ADAMs）、甲氨酰肽酶（Meprins）、赖氨酰氧化酶（LOX）和乙酰肝素酶也参与了炎症过程。例如，ADAM-17能切割促炎的肿瘤坏死因子-αTNF-α，而Meprin-β则能激活IL-1β和IL-18等促炎因子。
有趣的是，这些酶类的抑制剂，如金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs），在IBD中的作用尚有争议。有研究显示IBD患者血清中TIMP-1水平升高，但也有研究在组织中未发现其差异，而TIMP-3敲除的小鼠对实验性结肠炎更敏感，提示其保护作用。
ECM产生细胞与细胞因子在IBD中的互动
当上皮屏障受损，活化的免疫细胞会释放细胞因子，这不仅触发了炎症反应，也深刻影响了产生ECM的细胞的行为。在炎症因子（如TGF-β）的“诱导”下，多种细胞类型，如成纤维细胞、肌成纤维细胞、平滑肌细胞，甚至是上皮和内皮细胞（通过上皮-间质转化EMT和内皮-间质转化EndoMT）都可能转变为活化的、产生ECM的肌成纤维细胞。它们成为了IBD相关纤维化的主要“源头”。
其中，成纤维细胞激活蛋白阳性（FAP+）的成纤维细胞被鉴定为是产生ECM的关键亚型。在纤维化的肠道中，巨噬细胞来源的IL-1β/TGF-β可触发这些细胞高表达TWIST1，导致病理性基质沉积和狭窄形成。而在狭窄型克罗恩病中，空间转录组学分析显示，FAP+成纤维细胞与CD150+的炎症性单核细胞紧密“共定位”，形成炎症-促纤维化的恶性循环“微环境”。
在细胞因子方面，多种促炎因子在IBD中“粉墨登场”。TNF-α是免疫反应的关键效应分子，通过与其受体结合激活NF-κB通路，促进血管生成、MMPs产生、巨噬细胞和T细胞激活，并损伤肠上皮细胞。IL-6则通过可溶性受体（sIL-6R）激活信号转导及转录激活蛋白（STAT）-3通路，阻止T细胞凋亡，维持炎症状态。转化生长因子-βTGF-β的作用则更为复杂，它既是关键的促纤维化因子，刺激胶原、纤连蛋白等ECM分子产生，又具有抗炎作用，可诱导调节性T细胞（Treg）分化以抑制炎症。
ECM成分与细胞因子的相互作用
ECM不仅是细胞因子的“靶子”，更是它们的“储存库”和“调节器”，二者相互作用，共同“谱写”了炎症的乐章。TNF-α能直接与ECM中的纤连蛋白和层粘连蛋白结合，形成复合物储存于ECM中，调节其活性形式。TNF-α/纤连蛋白复合物可增强β1整合素介导的活化CD4+T细胞粘附，而TNF-α/层粘连蛋白复合物也有类似作用，导致T细胞进一步活化。
TGF-β的“命运”则与ECM更加密不可分。它以无活性的形式分泌，并与潜在结合蛋白（LTBPs）结合，而LTBPs存在于ECM中，因此ECM成为TGF-β的“仓库”，调控其激活和释放。组织损伤导致ECM完整性丧失，可释放出激活TGF-β的因子（如蛋白酶、血小板反应蛋白-1和整合素）。活化的TGF-β可诱导成纤维细胞分化为肌成纤维细胞，并促使后者产生大量I型胶原、纤连蛋白和TIMP-1，直接推动纤维化进程。
另一条与TGF-β相关的促纤维化通路涉及Yes相关蛋白/转录共激活因子PDZ结合基序（YAP/TAZ）通路。TGF-β可增加核内YAP/TAZ，后者作为机械敏感转录系统，整合了肠道微环境的生化信号和机械特征。在克罗恩病狭窄中，YAP/TAZ高表达的成纤维细胞群体显著富集，直接促成了ECM扩张和管腔狭窄。
ECM仿生支架：IBD的治疗新工具
鉴于ECM在肠道稳态中的核心地位，模拟ECM的仿生支架为IBD治疗提供了新思路。ECM仿生支架能更好地模拟天然肠道ECM的结构和功能，为肠上皮提供机械支撑、生化信号和细胞粘附位点。它可以与生长因子、抗炎药物或干细胞等治疗剂联合使用，并通过注射、植入或内镜等微创方式递送至病变部位，从而促进组织再生、减轻炎症、防止纤维化。在IBD动物模型中，ECM仿生支架已显示出促进损伤上皮再上皮化、减轻炎症和恢复屏障功能的潜力。
结论
肠道ECM的行为堪称一把经典的“双刃剑”。在急性损伤期，严格调控的基质沉积和降解对于恢复上皮连续性、重建屏障功能和支持免疫细胞运输至关重要，此时的ECM重塑是适应性和促修复的。然而，当炎症信号反复或持续存在，同样的修复程序会导致间充质细胞持续活化、胶原等基质成分进行性累积和交联、肠壁变硬。这种从生理性愈合到适应不良性纤维化的转变，正是克罗恩病狭窄形成和溃疡性结肠炎肠壁僵硬、动力障碍的基础。
ECM生物学的这种“从光明到黑暗”的概念框架，对于解释某些抗炎治疗实现了内镜甚至组织学缓解，却未能使肠壁力学恢复正常的现象至关重要。未来，将ECM相关参数（如粘膜下厚度、僵硬度）纳入疾病评估，可能有助于细化我们对IBD缓解的定义，并为开发抗纤维化治疗策略提供框架。
