《npj Precision Oncology》：Molecular profiling of breast cancer in native American women reveals distinct genomic and transcriptomic features
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为解决美洲原住民女性乳腺癌代表性严重不足、缺乏特异性分子特征数据的问题，研究人员对17例美洲原住民女性乳腺癌样本进行了多组学分析，并与TCGA-BRCA队列的白人样本进行对比。研究发现了在体细胞突变、拷贝数变异（CNV）和通路富集（如抗原处理与呈递、细胞黏附）等方面的显著种群间差异，例如在美洲原住民肿瘤中发现更高频率的ARID1B、NOTCH4及MHC class II基因（HLA-DRB1/HLA-DRB5）突变。该研究为理解乳腺癌的种群异质性、潜在治疗靶点和精准医学发展提供了重要见解。
乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，然而，其发病机制、治疗效果在不同人群间存在显著差异。在精准医学时代，深入了解不同族裔肿瘤的分子特征，是开发有效治疗策略的关键。遗憾的是，大型公共肿瘤基因组数据库，如癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas, TCGA），在人群代表性上存在显著偏倚。其中，美洲原住民女性（Native American women）的乳腺癌样本数据极为稀少，这导致了对这一特殊人群乳腺癌生物学特性的认知长期处于空白状态。我们不了解她们的肿瘤在基因层面有何独特之处，也不清楚现有的、主要基于欧美人群数据开发的诊疗策略是否对她们同样适用。这种知识的匮乏，可能间接加剧了健康不平等。为了填补这一关键空白，一个研究团队开展了一项开创性的工作，对美洲原住民女性的乳腺癌进行了首次多组学层面的系统刻画，并将结果与TCGA中的白人女性队列进行对比，旨在揭示潜在的种群特异性分子特征。这项研究结果发表在《npj Precision Oncology》期刊上。
为了回答上述问题，研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，他们构建了一个包含17例美洲原住民女性乳腺癌患者的样本队列，并对其肿瘤组织进行了匹配的体细胞突变测序、拷贝数变异（Copy Number Variation, CNV）分析和RNA测序（RNA-seq）。随后，他们将获取的多组学数据与来自TCGA乳腺癌浸润性癌（TCGA-BRCA）队列的白人患者数据进行种族分层比较分析。分析方法包括差异突变频率统计、CNV景观描绘、通路富集分析以及突变特征（Mutational Signature）解析等生物信息学手段。
研究结果
种群关联的分子差异
通过对比分析，研究人员在多个分子层面观察到了与种群相关的差异。在体细胞突变层面，美洲原住民肿瘤中ARID1B、NOTCH4以及主要组织相容性复合体（MHC）II类基因（HLA-DRB1和HLA-DRB5）的突变频率更高。而在拷贝数变异层面，白人肿瘤则表现出更广泛的CNV改变。
免疫相关通路的对比
整合分析突出了抗原处理与呈递以及细胞黏附相关通路。具体而言，美洲原住民肿瘤的差异主要集中在MHC II类基因的改变上，而白人肿瘤则显示出MHC I类基因（如HLA-A和HLA-B）的获得以及免疫检查点基因CD274（编码PD-L1蛋白）的扩增。这些发现提示了两个人群在肿瘤的“免疫可见性”（即免疫系统识别肿瘤的能力）和免疫检查点调节机制上可能存在根本差异。
DNA损伤修复与突变特征
研究还注意到了两组在核苷酸切除修复（Nucleotide-Excision-Repair）相关基因上的对比：美洲原住民肿瘤更多表现为ERCC5和POLE基因的突变，而白人肿瘤则更多出现ERCC1和CUL4A基因的拷贝数增加。进一步的突变特征分析表明，白人队列的肿瘤暴露出更多与错配修复缺陷（Mismatch Repair, MMR）以及活化诱导胞苷脱氨酶（Activation-Induced Cytidine Deaminase, AID）/POLE相关过程关联的突变信号。
研究结论与意义
本研究首次对美洲原住民女性的乳腺癌进行了多组学（基因组、拷贝数组、转录组）特征描述，系统揭示了其与白人女性乳腺癌在关键驱动基因、拷贝数变异图谱、免疫相关通路及DNA损伤修复机制等方面的显著差异。这些发现不仅填补了该人群肿瘤分子数据的空白，更重要的是，为后续更大规模、更协调的研究提供了宝贵的数据资源和可验证的科学假说。研究所提示的种群间免疫微环境差异（如MHC I/II类分子表达格局、CD274扩增状态）可能对免疫治疗策略的选择具有启示意义。而不同的DNA修复缺陷模式也可能影响对铂类药物或PARP抑制剂的敏感性。总之，这项研究强调了在肿瘤基因组学研究中纳入多样化人群的紧迫性和重要性，是迈向真正意义上的、涵盖所有人群的精准肿瘤学的重要一步。
