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为解决大规模、跨疾病谱系的遗传力（heritability）评估研究稀缺的问题，研究人员利用包含超1000万丹麦个体健康数据的全国性登记系统，针对超1000种健康结局进行了系统性的遗传力评估。研究整合了双生子与同胞设计，并对比了全基因组单核苷酸多态性（SNP）遗传力，揭示了特定精神与神经系统疾病存在的“遗传力缺失”现象。这项基于单一人群的全面评估，为未来遗传研究与基于人群健康登记的预防策略提供了关键见解。
疾病的遗传密码有多少来自于我们的父母？这是遗传学和医学领域长久以来探寻的核心问题之一。遗传力（heritability）的估计，正是解开遗传与环境因素对疾病相对贡献这把锁的关键钥匙。它衡量了人群中某一性状（包括疾病）的变异在多大程度上可归因于遗传因素的变异。然而，尽管意义重大，对多种疾病进行大规模、系统性的遗传力评估研究却如凤毛麟角。现有研究往往局限于特定疾病或小型样本，难以描绘一幅全面、可靠的疾病遗传力图谱。这种知识的匮乏，限制了我们对疾病根源的理解，也制约了精准预防和干预策略的发展。为了填补这一空白，一个研究团队将目光投向了以完备的全民健康数据而闻名的丹麦。
研究人员开展了一项雄心勃勃的研究，旨在系统绘制疾病的遗传力图谱。他们利用丹麦全国性的健康登记系统，这个数据库囊括了超过1000万个人的医疗记录，堪称一座信息金矿。基于此，他们对超过1000种健康结局进行了遗传力估计。为了更精确地剖析遗传与环境的交织影响，研究团队巧妙地采用了两种分析方法：双生子分析和同胞分析。通过比较同卵双生子、异卵双生子以及普通兄弟姐妹之间的疾病一致性，他们不仅估算了遗传力，还得以洞察共享的家庭环境所扮演的角色。这项研究涵盖了1955年至2021年间在丹麦出生的双生子与同胞，确保了样本的时间跨度与代表性。此外，为了考量左截断（left-truncation，指观察起点晚于风险期起点可能导致的偏差）的影响，他们还在全队列和1977年后出生的子队列中分别进行了分析。
为了深化理解，研究还包含了一个嵌套的基因型病例-队列样本。在这个子集中，他们对比了基于双生子/同胞模型估计的遗传力与基于全基因组关联研究（GWAS）数据计算出的单核苷酸多态性（SNP）遗传力。这一对比尤为重要，因为它直接触及了复杂疾病遗传学中的一个著名难题——“遗传力缺失”（missing heritability），即模型估计的遗传力与已知遗传变异（如SNP）所能解释的遗传力之间的差距。通过这种多角度的对比，研究试图揭示不同疾病，特别是精神与神经系统疾病中，这种差距的具体模式。
主要技术方法
本研究主要依托丹麦国家健康登记系统提供的超大规模人群队列数据，涵盖超过1000万个体。核心分析方法包括：1）利用双生子（同卵与异卵）和同胞对设计，通过比较表型相似性来估计疾病性状的遗传力（A2）、共享环境效应（C2）和独特环境效应（E2）；2）为评估左截断偏倚，在全队列（1955-2021年出生）和1977年后出生的子队列中分别进行遗传力分析；3）在一个嵌套的基因型病例-队列样本中，使用限制性最大似然法（GREML）基于全基因组SNP数据计算SNP遗传力（h2SNP），并与双生子/同胞遗传力进行对比，以量化“遗传力缺失”程度。
研究结果
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大规模疾病遗传力估计
研究团队成功计算了1,095种健康结局的遗传力。结果显示，基于丹麦全国数据估计的遗传力与此前发表的各项双生子研究和荟萃分析（meta-analyses）结果具有很强的一致性，验证了所采用方法和数据的可靠性。这为超过1000种疾病提供了基于大规模人群的遗传力基准数据。
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遗传力估计的稳健性验证
通过对比全队列与1977年后出生子队列的分析结果，研究发现大多数疾病性状的遗传力估计值在不同队列间保持稳定。这表明，尽管存在左截断现象，但基于当前丹麦登记数据所得出的遗传力估计总体上是稳健的，增强了研究结论的可信度。
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揭示“遗传力缺失”的疾病特异性模式
在包含基因型数据的子样本中，研究对比了19种精神与神经系统疾病的遗传力。关键的发现是，对于大多数这些疾病，基于SNP的遗传力（h2SNP）显著低于基于双生子和同胞模型估计的遗传力。这直接证实了在这些复杂疾病中存在“遗传力缺失”现象。更重要的是，这种“缺失”的程度在不同疾病间存在显著差异，呈现疾病特异性。例如，某些疾病显示出巨大的遗传力差距，而另一些则相对较小。这一发现提示，不同疾病的遗传架构可能存在本质区别，导致可被常见SNP捕获的遗传变异比例不同。
结论与意义
这项研究通过利用丹麦独一无二的全人群健康登记数据，完成了一项史无前例的大规模疾病遗传力图谱绘制工作。它不仅系统地提供了涵盖千余种健康结局的遗传力基准估计，证实了大规模登记数据用于遗传流行病学研究的巨大潜力，还通过双生子与同胞设计的结合，深化了对家庭共享环境效应的理解。尤为重要的是，研究通过直接对比双生子/同胞遗传力与SNP遗传力，在人群层面清晰地揭示了精神与神经系统疾病中普遍存在且程度不一的“遗传力缺失”现象。这强有力地说明，对于这些复杂疾病，仍有相当一部分遗传贡献可能源于尚未被大规模GWAS所捕获的罕见变异、结构变异、基因-基因或基因-环境交互作用。该研究发表在《Nature Communications》上，其产生的高质量遗传力数据资源将为未来复杂疾病的遗传学研究、风险预测模型构建以及针对高危人群的预防策略制定提供至关重要的基础。它如同一份详尽的“遗传地形图”，指引着后续研究探寻那些尚未被发现的遗传“疆域”。
