《Nature Communications》：DRP1 induces neuroinflammation via transcriptional regulation of NF-?B.
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神经炎症是神经退行性疾病的关键病理机制，如何调控是关键。本文研究发现，线粒体分裂蛋白DRP1可作为转录因子，在LPS刺激下入核并结合Rela(编码NF-κB p65)启动子，激活NF-κB及其下游炎症因子。该研究揭示了DRP1通过NF-κB-脂质运载蛋白-2 (lipocalin-2)轴介导神经炎症的新功能，为相关疾病治疗提供了新靶点。
在我们的大脑中，一场悄无声息的慢性“火灾”——神经炎症，被认为是阿尔茨海默病、帕金森病等众多神经退行动能障碍的共同土壤。然而，这场“火灾”如何被点燃并持续燃烧，其背后的精确分子开关仍有许多未解之谜。传统观点认为，动力相关蛋白1 (Dynamin-related protein 1, DRP1) 是线粒体分裂的“主刀医生”，负责将过度延长的线粒体一分为二，维持细胞能量工厂的正常运作。但越来越多的线索暗示，DRP1的角色可能远比我们想象的复杂。它是否会跨界“兼职”，直接参与调控神经炎症的核心通路？如果能证实这一点，将为理解神经退行性疾病的发病机制和寻找新的治疗靶点打开一扇全新的大门。近期发表在《自然-通讯》（Nature Communications）上的一项研究，正是对这一问题的深入探索。该研究团队发现，DRP1竟然能摇身一变，成为进入细胞核的转录因子，直接“遥控”炎症总开关NF-κB的基因表达，从而驱动剧烈的神经炎症反应。这一发现不仅重新定义了DRP1的细胞功能，也揭示了连接线粒体动态与炎症信号的全新轴心，为相关疾病的干预策略提供了崭新的思路。
为了深入探索DRP1在神经炎症中的新角色，研究人员综合运用了多项关键技术。在细胞模型上，他们使用了小胶质细胞系BV2和原代小胶质细胞，并用脂多糖 (LPS) 构建体外神经炎症模型。在动物模型方面，研究采用了C57BL/6J小鼠，通过侧脑室注射LPS构建了体内神经炎症模型。关键技术手段包括：染色质免疫共沉淀测序 (ChIP-seq) 用于在全基因组范围鉴定DRP1的DNA结合位点；染色质免疫共沉淀 (ChIP) 和荧光素酶报告基因实验用于验证DRP1对特定基因启动子的结合与调控活性；免疫共沉淀 (Co-IP) 和免疫荧光染色用于分析DRP1的细胞定位及蛋白相互作用；同时，还通过酶联免疫吸附试验 (ELISA) 和定量聚合酶链反应 (qPCR) 检测炎症因子表达水平。
DRP1在炎症刺激下易位至细胞核
研究首先发现，在LPS刺激下，原本主要位于细胞质（尤其是线粒体上）的DRP1蛋白，会显著地易位到细胞核内。这一过程不依赖于其经典的线粒体分裂功能，因为抑制其GTP酶活性或线粒体定位并不影响其核转位。这表明DRP1在炎症条件下获得了一个全新的亚细胞定位，为其发挥非经典功能奠定了基础。
DRP1作为转录因子直接激活Rela（NF-κB p65）表达
进入细胞核后，DRP1具体做了什么？通过ChIP-seq全基因组扫描，研究人员惊人地发现，DRP1能特异性地结合在多个促炎症基因的启动子区域，其中结合最强的位点之一是Rela基因的启动子，Rela基因编码的就是炎症核心转录因子NF-κB的p65亚基。进一步的ChIP-qPCR和荧光素酶报告基因实验证实，DRP1的结合直接激活了Rela的转录。这意味着DRP1不再只是一个细胞器重塑蛋白，而是一个直接调控基因表达的转录因子，其靶点是炎症信号网络的“中枢开关”。
DRP1-NF-κB轴驱动下游炎症因子表达
激活NF-κB p65的表达只是第一步。研究进一步表明，DRP1通过上调p65，进而促进了经典NF-κB信号通路的全面激活，导致白细胞介素-1β (IL-1β)、肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 等下游炎症细胞因子的大量产生。在DRP1被敲低（knockdown）的细胞中，LPS诱导的这部分炎症因子表达被显著抑制。这明确了DRP1是位于NF-κB上游的关键转录调控因子。
脂质运载蛋白-2 (Lipocalin-2, LCN2) 是DRP1介导神经炎症的关键介质
研究团队不仅关注信号起始，也追踪了炎症放大的关键介质。他们发现，在DRP1/NF-κB轴的下游，脂质运载蛋白-2 (LCN2) 的表达被强烈诱导。LCN2本身就是一个重要的促炎因子，在多种脑疾病中升高。实验证明，敲低DRP1或抑制NF-κB都能阻断LPS诱导的LCN2上调。更重要的是，在体内实验中，抑制LCN2能显著减轻由DRP1过表达所加剧的神经炎症和小胶质细胞激活。这表明LCN2是DRP1通路发挥促炎效应的一个关键执行分子。
体内实验验证DRP1在神经炎症中的关键作用
最后，研究在活体动物水平验证了上述发现。在小鼠侧脑室注射LPS诱导神经炎症模型中发现，脑内DRP1同样发生核转位。利用腺相关病毒 (AAV) 在脑海马区特异性过表达DRP1，会显著加剧LPS引起的神经炎症反应、小胶质细胞激活和神经元损伤；而在小胶质细胞中条件性敲除DRP1，则能有效减轻炎症和脑损伤。这强有力地证明了DRP1在体内神经炎症发生发展中扮演着关键角色。
本研究系统性地揭示了一个前所未有的机制：经典线粒体分裂蛋白DRP1，在神经炎症条件下能够转位入核，并充当转录因子，直接结合并激活炎症中枢基因Rela（编码NF-κB p65）的转录。由此启动的DRP1-NF-κB-LCN2信号轴，是驱动神经炎症的关键通路。这一发现从根本上拓展了我们对DRP1蛋白功能的认知，将其从细胞器动力学领域延伸至核内基因转录调控领域。在讨论中，作者强调了这一通路的双重意义：在基础科研层面，它建立了线粒体功能与炎症表型之间的直接分子桥梁；在转化医学层面，DRP1及其下游通路成员，如NF-κB和LCN2，为治疗阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症等神经炎症相关的退行性与自身免疫性疾病，提供了极具潜力的新药靶点。干预DRP1的核转位或其转录活性，可能成为未来选择性调节神经炎症而不影响其线粒体分裂功能的新策略。
