《Pharmaceuticals》：NRF2 as a Therapeutic Target in Dermatological Disorders: Mechanisms and Molecules
Ismael Khiar-Fernández,
Nora Khiar-Fernández,
José-Juan Pereyra-Rodríguez and
Inmaculada Fernández
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本综述全面梳理了NRF2在皮肤病中的作用与靶向策略。文章聚焦氧化应激，系统阐述了KEAP1–NRF2–ARE通路在银屑病、特应性皮炎、白癜风、光老化等多种皮肤疾病中的核心调控作用及双重性。重点归纳了包括异硫氰酸盐、三萜类、黄酮类、生物碱、糖苷、二甲基富马酸酯(DMF)和Tapinarof等在内的多种天然、半合成及合成NRF2调节剂的化学结构、合成途径、作用机制及临床前与临床证据。综述指出，通过药物（特别是局部给药）适度、适时地激活NRF2，是应对氧化应激所致皮肤损伤的潜力策略，但其临床应用需谨慎权衡激活程度、时长与具体疾病背景。
NRF2：皮肤的氧化应激防御大师
在皮肤这个人体最大的器官中，细胞时刻面临着紫外线辐射、化学物质和微生物侵袭带来的氧化与亲电压力。核因子红细胞2相关因子2(NRF2)正是应对这些挑战的“总指挥”，它通过调控KEAP1–NRF2–ARE信号轴，启动一系列细胞防御程序，堪称细胞的“抗氧化中枢”。
NRF2的精密调控机制
NRF2的功能发挥依赖于其精密的蛋白结构，包含多个功能域（Neh1–Neh7）。在稳态下，它的“刹车器”KEAP1会像“分子监工”一样，不断引导NRF2被泛素-蛋白酶体系统降解，使其保持在低水平。当氧化或亲电应激来袭，修饰KEAP1上的关键半胱氨酸（如Cys151）会导致“刹车失灵”，NRF2得以稳定、积累并进入细胞核，与抗氧化反应元件(ARE)结合，开启包括血红素加氧酶-1(HO-1)、NAD(P)H醌脱氢酶1(NQO1)在内的庞大细胞保护性基因程序，这是一条经典的激活通路。
此外，NRF2还能通过p62/SQSTM1介导的自噬轴（非经典通路）以及GSK-3β/β-TrCP等激酶途径被调节，构成了一个多层次、可精细调谐的防御网络。
NRF2在皮肤病理中的双重角色
NRF2在皮肤健康与疾病中扮演着复杂的、有时甚至是矛盾的角色。其效应高度依赖于激活的强度、持续时间和疾病背景，可以概括为“不足、平衡与过度”三种状态。
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银屑病：适度的NRF2激活可以抑制炎症，但慢性的、过度的激活却可能促进角质形成细胞过度增殖和应力角蛋白的表达，反而加重银屑病样表型。
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特应性皮炎(AD)和过敏性皮炎：在AD中，NRF2活性往往相对不足。增强NRF2信号有助于强化皮肤屏障（通过影响聚丝蛋白、兜甲蛋白等），并抑制2型炎症反应。
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白癜风：这种色素脱失性疾病与黑素细胞内严重的氧化应激有关。激活NRF2能增强黑素细胞的抗氧化防御，支持其存活，对治疗有积极意义。
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光老化、光损伤与放射性皮炎：NRF2是皮肤抵御紫外线(UV)和电离辐射损伤的核心防线。增强其活性可显著减轻光损伤、延缓光致癌，并缓解放疗引起的皮肤炎症。
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伤口愈合与糖尿病溃疡：在糖尿病等慢性伤口中，NRF2激活不足会阻碍愈合。恢复NRF2功能可以改善抗氧化反应、促进上皮再生和胶原沉积。
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皮肤癌：这里体现了NRF2最典型的双重性。在肿瘤起始阶段，NRF2通过减少DNA损伤发挥肿瘤抑制作用；然而，在已建立的肿瘤中，癌细胞常通过KEAP1或NFE2L2基因突变导致NRF2持续过度激活，从而增强代谢重组、免疫逃逸和治疗抵抗，此时它又扮演了肿瘤支持者的角色。
因此，针对NRF2的治疗必须采用“分层治疗窗”策略，针对不同疾病精确调控其活性。
靶向NRF2的化合物“武器库”
针对NRF2通路，研究人员已经发现和开发了众多具有潜力的调节剂，它们来源广泛，机制各异。
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已获批的皮肤病药物：
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Tapinarof：一种Stilbenoid类化合物，已获批用于银屑病和特应性皮炎。它主要通过激活芳香烃受体(AhR)，进而与NRF2通路产生交叉对话，间接发挥细胞保护作用。
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二甲基富马酸酯(DMF)：用于治疗银屑病和多发性硬化症。它是一个经典的亲电体，能直接共价修饰KEAP1的Cys151，是机制最明确的NRF2直接激活剂之一。
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具有皮肤病用途或再利用潜力的已获批药物/补充剂：
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吲哚美辛：一种非甾体抗炎药，除了抑制环氧合酶(COX)，也被报道可通过氧化修饰KEAP1来激活NRF2。
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辛伐他汀：降脂药，在临床前研究中显示可通过调节小G蛋白的异戊烯化来增强黑素细胞中的NRF2通路，曾探索用于白癜风但临床试验未达预期。
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叶酸：维生素B9，在细胞模型中被报道可增强NRF2信号，常作为辅助补充剂用于白癜风治疗。
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皮肤病临床阶段候选药物：
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Omaveloxolone：一种半合成的三萜类衍生物，其结构中的亲电烯烃可作为迈克尔受体共价结合KEAP1。在临床前模型中，局部应用可显著减轻放射性皮炎，已进入皮肤病相关的II期临床试验。
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萝卜硫素(SFN)：来源于西兰花的异硫氰酸盐，是研究最深入的NRF2激活剂之一。它直接共价修饰KEAP1的多个半胱氨酸。其在光老化和炎症性皮肤病中的应用前景备受关注，已有早期临床研究评估其局部制剂对皮肤老化的影响。
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分子氢(H2)：通过减少氧化应激间接稳定NRF2，在皮肤病中的应用仍处于临床前探索阶段。
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临床前皮肤病候选药物：
一大批化合物在皮肤相关模型中显示出前景，包括类胡萝卜素Bixin、单萜苷芍药苷、黄酮类黄芩素和芹菜素、生物碱小檗碱、黄酮苷阿福豆苷以及姜辣素衍生物6-姜烯酚及其噻吩类似物等。它们通过直接或间接机制调节NRF2，在白癜风、特应性皮炎、光损伤等模型中有保护作用。
结论与未来方向
总之，药物调节KEAP1–NRF2–ARE通路为治疗氧化应激相关的皮肤病提供了充满希望的机制性策略。从天然产物到合成分子，丰富的化合物“工具箱”为不同疾病的精准干预提供了可能。然而，未来的转化之路仍需聚焦几个关键方向：深入研究NRF2在不同皮肤细胞类型中的特异性程序；明确不同疾病的“治疗窗”，实现激活程度、时长和部位的精确控制；开发可靠的生物标志物以指导患者分层和剂量优化；以及评估长期安全性，特别是在有光损伤或癌前病变的皮肤中。最终，通过疾病分层和生物标志物引导的策略，NRF2靶向治疗有望在皮肤健康领域实现从广义的“抗氧化”到精准医疗的跨越。
