《Biomolecules》：Vinpocetine—An “Old” Drug with a New Face: Moving Toward a Better Understanding of Its Neuroprotective Mechanism of Action
E. Sylvester Vizi and
Béla Kiss
编辑推荐：
这篇综述总结了长春西汀作为一种临床使用超50年的“老”药，其多靶点神经保护机制的最新研究进展。文章系统阐述了其在脑缺血-缺氧模型中，通过抑制磷酸二酯酶1(PDE1)、阻断电压门控钠通道(Nav1.8)、减轻氧化应激及抑制神经炎症等多重途径发挥协同保护作用的分子机制。这些发现为理解其治疗脑血管疾病和认知障碍的作用提供了新视角。
“老”药新生：长春西汀的神经保护面面观
摘要
在药物研发的长河中，一些化合物历经数十年临床检验，其作用机制仍在不断被重新发现。长春西汀，一种源于长春蔓生物碱的半合成衍生物，自20世纪60年代合成、70年代应用于临床以来，已有超过半个世纪的历史。它曾是治疗脑血管疾病、中风后遗症及血管性痴呆的品牌药Cavinton?的有效成分。如今，它不再仅仅是“改善脑血流”的代名词，一系列严谨的临床前研究正揭示其背后复杂的多靶点神经保护网络，为这个“老”药赋予了全新的科学内涵。本文旨在系统梳理长春西汀的已知分子靶点，特别是其在应对脑缺血损伤这一核心场景下的协同作用机制。
1. 从单一到多元：作用机制的演变
早期研究将长春西汀的神经保护效应主要归功于其增加脑血流的作用。然而，过去15年积累的大量证据表明，其功效远不止于此。在脑缺血或中风等状态下，葡萄糖和氧气供应中断会引发一系列级联病理事件：ATP耗竭、Na+/K+-ATP酶功能受损、神经元去极化、细胞内Ca2+积聚以及兴奋性神经递质（如谷氨酸）的失控释放。过量的谷氨酸会导致NMDA受体过度激活，最终通过兴奋性毒性及相关过程（如氧化应激、线粒体功能障碍和神经炎症）导致神经元损伤或死亡。长春西汀的作用恰好覆盖了这一“死亡链条”的多个关键环节。
2. 多靶点作用的交响曲
长春西汀属于通过多个分子靶点发挥药理作用的一类药物。其已知的分子靶点构成了一个协同防御系统，共同对抗缺血损伤。
2.1. 抑制兴奋性毒性
谷氨酸介导的兴奋性毒性是缺血后最早发生的分子事件之一。长春西汀在多种体外模型中显示出抑制谷氨酸及其受体激动剂（如NMDA、使君子氨酸）引起的细胞毒性的能力。它能抑制由NMDA、使君子氨酸和AMPA（而非海人藻酸）诱导的多巴胺和乙酰胆碱释放，并可能通过与使君子氨酸/AMPA受体的相互作用，以及关闭NMDA受体通道门（类似于Zn2+的作用）来发挥效应。动物体内实验也证实，长春西汀能完全预防NMDA微注射到大鼠内嗅皮层所诱导的行为和认知缺陷。
2.2. 阻断电压门控钠通道 (Nav)
神经元去极化是缺血损伤的早期步骤，而电压门控钠通道在此过程中扮演关键角色。长春西汀是一种状态依赖性的钠通道调制剂。研究表明，它能抑制大脑皮层培养物中的Na+电流，防止藜芦定诱导的细胞死亡，并抑制大鼠皮层突触体中的[3H]蝙蝠毒素结合。重要的是，它对受损的、处于持续去极化状态的神经元表现出更高的亲和力，这意味着它能“精准”地抑制那些导致病理活动的细胞，而不影响正常神经功能。这种对Nav1.8亚型的阻断作用，不仅有助于减少神经毒性谷氨酸的释放，也为其抗惊厥活性提供了基础，使其甚至被一些研究者归类为具有益智特性的“第三代”抗癫痫药。
2.3. 抗氧化效应
大脑因其高含量的多不饱和脂肪酸和高氧耗，对氧化损伤极为脆弱。脑缺血，特别是再灌注期间，会产生活性氧(ROS)，攻击脂质、蛋白质和核酸。长春西汀在无细胞体系中能有效抑制具有强细胞毒性的羟基自由基(•OH)的形成。在红细胞和脑突触体中，它能清除超氧化物，抑制脂质过氧化，改善细胞膜的流动性。在细胞模型中，它能保护线粒体膜电位，减少ROS产生，并防止抗氧化剂如还原型谷胱甘肽的耗竭。其抗氧化特性被认为是抑制由超氧化物供体KO2诱导的疼痛和炎症的基础。
2.4. 抑制神经炎症
神经炎症是脑缺血后关键的次级病理过程，涉及小胶质细胞和星形胶质细胞的激活以及促炎介质的释放。长春西汀的抗炎作用核心在于抑制IκB激酶(IKK)–NF-κB通路。它能直接抑制IKK，阻止IκBα的磷酸化和降解，从而阻断NF-κB的核转位，减少肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)等促炎细胞因子的产生。在动物脑缺血模型中，长春西汀能减少梗死体积、脑水肿，抑制小胶质细胞增殖和NLRP3炎症小体激活。临床研究也初步显示，长春西汀治疗可降低急性缺血性卒中患者外周血单核细胞中的炎症标志物和血浆C反应蛋白(CRP)水平。
2.5. 抑制Ca2+/钙调蛋白依赖性PDE1酶
磷酸二酯酶(PDEs)是水解环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)的酶超家族。PDE1是其中唯一受Ca2+/钙调蛋白激活的亚型。长春西汀可抑制PDE1（尤其对PDE1A和PDE1B的抑制力强于PDE1C），从而提高细胞内cAMP和cGMP水平，激活下游的蛋白激酶A(PKA)和蛋白激酶G(PKG)。这一机制被认为与其舒张血管、改善认知、以及通过cAMP/cGMP介导的信号通路在胎儿酒精谱系障碍、铅暴露等模型中纠正行为生化异常有关。PDE1抑制也可能贡献于其改善红细胞变形性的能力。
2.6. 与嘌呤能系统的相互作用
腺苷是中枢神经系统关键的抑制性神经调质。缺血期间，细胞外腺苷水平急剧升高。长春西汀与嘌呤能系统的相互作用尚未完全阐明。有研究表明，它能抑制缺氧诱导的腺苷释放，并通过抑制神经元对腺苷的（再）摄取，增强低浓度腺苷经由A1受体激活产生的神经保护作用，导致神经元超极化和Ca2+内流减少。
3. 协同作用的整合视图
综上所述，长春西汀的神经保护作用并非依赖于单一途径，而是其多重机制在体内协同作用的结果。这张示意图清晰地概括了其在脑缺血中的核心作用网络：通过抑制PDE1和直接抑制IKK来阻断NF-κB通路，减轻炎症；通过阻断钠通道和NMDA受体功能来抑制兴奋性毒性；通过清除ROS来对抗氧化应激。这些途径相互关联，共同汇聚于减轻神经元损伤和死亡这一终极目标。可以假设，在体内复杂的缺血环境中，长春西汀的这些单独作用以叠加或协同的方式共同贡献于脑缺血损伤后的功能恢复。
4. 潜在临床应用与未来展望
基于其多靶点、协同作用的神经保护机制以及长期使用良好的安全性，长春西汀在急性缺血性卒中的治疗中作为神经保护剂的辅助疗法已被应用并显示出改善神经功能的潜力。此外，其对记忆和认知功能的潜在益处也在临床前和临床研究中被反复观察。目前，对于急性缺血性卒中，治疗选择仍主要局限于再灌注策略。像长春西汀这样的多靶点神经保护剂，为在再灌注时间窗外或作为辅助治疗提供了新的可能性。未来，需要通过大规模、多中心随机对照试验来进一步确立其临床疗效，并可能基于其明确的作用机制，开发出疗效更优的新型衍生物。
长春西汀的故事是一个典型例子，说明对“老”药的持续深入研究，可以不断揭示其新的作用层面和治疗潜力，从而在现代生命科学的图景中为其找到新的定位。
