《Cancers》：Interventional Clinical Trials in Metastatic Pulmonary Large-Cell Neuroendocrine Carcinoma: A Systematic Review of Prospective, Interventional Trials
Elettra Merola,
Maria Pina Dore and
Giuseppe Fanciulli
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本文系统回顾了转移性肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC）的治疗研究现状。LCNEC是一种罕见且预后较差的肺癌亚型。综述发现，目前前瞻性治疗证据极为有限，主要依靠来自SCLC的经验性治疗，临床结局普遍较差，且缺乏针对性的临床研究，凸显了该领域对国际合作和创新性试验设计的迫切需求。
引言：未被满足的临床需求
肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC）是一种侵袭性的高级别神经内分泌癌，约占所有肺癌的3%。尽管在病理学上已被明确定义，但因其罕见性和生物学上的异质性，晚期或转移性LCNEC的最佳一线治疗方案至今仍不明确。临床上，其治疗策略长期依赖于从小细胞肺癌（SCLC）的治疗方案中推断而来，特别是基于铂类的化疗方案，但疗效有限，患者预后普遍较差。为了评估现有的前瞻性治疗证据，本文对相关介入性临床试验进行了系统性回顾。
方法：严谨的证据筛选
研究者遵循PRISMA指南，在多个数据库（截至2025年8月9日）进行了系统检索。筛选标准非常严格，旨在纳入高质量的前瞻性介入性研究。最终，经过层层筛选，在初始的2139条记录中，仅有4项前瞻性、非随机的研究符合纳入标准。这些研究的方法学存在一定异质性和偏倚风险，因此无法进行可靠的荟萃分析，最终采用了描述性综合的方法来呈现结果。
结果：有限且不尽人意的治疗现状
本次回顾纳入的4项研究，反映了当前LCNEC治疗领域的证据匮乏。
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治疗策略：其中3项研究评估了一线铂类化疗方案，包括顺铂联合依托泊苷、顺铂联合伊立替康，以及卡铂联合紫杉醇和依维莫司的方案。仅有一项名为LANCE的研究评估了免疫疗法（阿替利珠单抗）联合化疗的疗效。
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临床结局：总体而言，治疗的临床获益有限且短暂。无论采用何种化疗方案，客观缓解率（ORR）在34.0%至50.0%之间。然而，中位无进展生存期（PFS）通常短于6个月，中位总生存期（OS）也很少超过1年，这表明现有治疗难以显著改变晚期疾病的自然病程。在唯一评估免疫疗法的LANCE研究中，阿替利珠单抗组虽然显示出生存优势，但该研究样本量极小，结论需谨慎看待。
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安全性与挑战：治疗相关毒性显著，尤其是3-4级血液学不良事件发生率较高。此外，诊断的复杂性也是一个突出问题，部分研究在中心病理复核后出现了诊断的重新分类，这凸显了精准诊断对于临床研究结果可靠性的重要性。
讨论：跨越分类与治疗之间的鸿沟
本综述揭示了一个核心矛盾：LCNEC在病理学上已被明确定义，但在治疗证据生成上却严重滞后，仍依赖于从SCLC外推的经验性治疗。
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证据匮乏的根本原因：LCNEC的罕见性是开展大规模随机对照试验的主要障碍。此外，诊断标准的演变、与SCLC或其他高级别神经内分泌肿瘤的误分类，都加剧了研究的复杂性。
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生物学异质性与治疗方向：新兴的分子研究表明，LCNEC并非一个均一的疾病，至少包含两个不同的分子亚型：一类具有类似SCLC的基因组特征（如TP53和RB1共失活），另一类则具有类似非小细胞肺癌（NSCLC）的特征（如涉及STK11、KEAP1、KRAS等通路的改变）。这种异质性可能解释了为何统一的、基于SCLC的方案对所有LCNEC患者效果不佳。然而，目前的前瞻性研究均未在试验设计中纳入分子分型。
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未来展望：要填补这一巨大的证据空白，需要国际协作、标准化的诊断流程（强制中心病理复核）以及创新的临床试验设计。未来的试验应整合前瞻性分子分层，探索免疫疗法、靶向治疗等新策略，并采用临床意义明确的终点指标。唯有如此，才能推动LCNEC的治疗从经验性外推走向基于疾病生物学特性的个体化策略。
结论
总而言之，对于肺大细胞神经内分泌癌，其病理学分类与治疗证据生成之间存在显著脱节。目前的治疗选择有限，疗效不尽人意，且缺乏强有力的前瞻性数据支持。要改变这一现状，必须通过国际协同努力，开展针对该疾病特异性、整合了分子信息的临床试验，从而为患者提供真正基于证据的个性化治疗。
