《Infection and Drug Resistance》：Brucellosis Complicated by Thyroid Abscess and Life-Threatening Hemophagocytic Syndrome: A Case Report
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本文报告了一例罕见的布鲁氏菌（Brucella）感染继发甲状腺脓肿并威胁生命的噬血细胞综合征（HLH）的病例，详细阐述了其临床诊疗过程。该病例强调，在临床中应对甲状腺脓肿（尤其对初始治疗反应不佳时）需考虑布鲁氏菌感染的可能，并警惕其可能引发HLH等严重并发症，同时揭示了结合宏基因组二代测序（mNGS）与穿刺引流、手术及药物等多学科手段在诊断与治疗此类复杂感染中的综合价值。
引言
布鲁氏菌病是一种由多种布鲁氏菌（Brucella）引起的人畜共患病，其临床表现多样，包括发热、寒战、乏力、多汗、体重减轻和关节痛等。该病可累及骨关节、泌尿生殖等多个系统，但累及甲状腺者极为罕见，其中甲状腺脓肿的发生率低于1%。甲状腺脓肿具有致死风险，可导致甲状腺毒症、气道梗阻、颈内静脉血栓、喉返神经损伤及败血症等严重并发症。
噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（Hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH）是一种罕见且危及生命的免疫紊乱疾病，其特征是细胞毒性淋巴细胞和巨噬细胞的异常激活，导致组织损伤和多器官功能障碍。HLH可分为原发性和继发性。继发性HLH可由感染、恶性肿瘤、风湿性疾病等外部因素诱发。其临床表现包括持续发热、肝脾肿大、两系以上血细胞减少、凝血功能障碍、高铁蛋白血症和中枢神经系统受累等，患者病情可迅速恶化至多器官衰竭甚至死亡，及时诊断与治疗至关重要。
病例介绍
患者为一位67岁的男性农民，从事畜牧业。他于2023年12月出现不明原因的间歇性发热（最高体温38.8°C）和乏力，当时未就医。一个月后，患者出现颈部肿胀和疼痛。在当地医院进行的甲状腺超声检查显示右叶存在一个不均质结节。非甾体抗炎药治疗效果不佳，患者仍有反复发热，且甲状腺结节持续增大伴肿痛。2024年3月15日，患者入住当地医院。住院期间，其体温反复升高至39.6°C，对症治疗效果不佳。2024年3月17日，患者因“间歇性发热伴乏力3个月余，颈部肿痛2个月”转入山西白求恩医院感染科。入院时患者存在发热、乏力、寒战、出汗。颈部疼痛明显，严重影响吞咽和进食。查体示体温38.1°C，右侧颈部明显肿胀、压痛，颈部浅表淋巴结可触及、肿大、有压痛。
入院实验室检查显示：白细胞计数5.7 × 109/L，C-反应蛋白>200 mg/L，红细胞沉降率66 mm/h，白细胞介素-6为97.3 pg/mL，铁蛋白483.2 ng/mL。甲状腺功能检查大致正常。2024年3月19日，布鲁氏菌试管凝集试验（SAT）滴度为1:200，虎红平板凝集试验（RBPT）阳性，血培养阴性。甲状腺超声检查显示右叶有一个囊性结节（6.7×4.6×4.0 cm），右侧锁骨上区可见多个肿大淋巴结。腹部超声示肝脾肿大。颈部计算机断层扫描（CT）平扫+增强显示右叶有一个低密度结节影（4.79×4.45 cm）。初步诊断为布鲁氏菌病、性质不明的甲状腺结节（感染或肿瘤）。初始抗布鲁氏菌治疗方案为利福平（0.6 g，每日一次，口服）、多西环素（0.1 g，每日两次，口服）联合头孢曲松（2 g，每日一次，静脉注射）进行抗感染治疗。
2024年3月21日，在超声引导下对右叶结节进行穿刺，抽出约50 mL咖啡色脓液，送检常规、细菌培养和病原体宏基因组二代测序（mNGS）。穿刺当日患者出现寒战、高热，因此在抗感染方案中加用了左氧氟沙星（自3月23日起，0.5 g，每日一次）。穿刺后，颈部肿胀和压痛有所改善，但由于液化脓肿范围小，未能进行引流。
2024年3月24日，脓液检测结果回报。镜检显示白细胞（脓细胞）满视野/高倍视野。细菌培养结果布鲁氏菌属（Brucella spp.）阳性，脓液mNGS检出3,524,110条布鲁氏菌属特异性比对序列，从而确诊为布鲁氏菌病并发甲状腺脓肿。
在后续治疗监测中，观察到患者的白细胞、血小板和血红蛋白进行性下降（最低分别至2.4 × 109/L、49 × 109/L和117 g/L）。同时，降钙素原和铁蛋白水平持续升高（峰值分别为5.68 ng/mL和898.3 ng/mL）。进一步检查显示自然杀伤（NK）细胞活性为10.98%，可溶性白细胞介素-2受体（sCD25）为34943 pg/mL。骨髓穿刺结果显示骨髓增生活跃，涂片中可见噬血细胞。患者符合以下标准：发热、高铁蛋白血症、全血细胞减少、淋巴结肿大、脾大以及骨髓中存在噬血细胞。综合诊断为布鲁氏菌病继发HLH。遂开始使用地塞米松（起始剂量10 mg/m2，逐渐减量）治疗，并继续抗感染治疗。
经过积极的抗感染和激素治疗，患者各项指标逐渐改善。病情稳定后，患者转回当地医院继续治疗。2024年4月29日，在持续的抗布鲁氏菌治疗期间，患者颈部肿痛复发，再次返回山西白求恩医院。复查颈部CT显示右叶囊性病灶内存在液化区，提示甲状腺脓肿持续存在，较3月20日的扫描有进展。考虑到甲状腺脓肿对药物抗感染治疗反应不佳，且液化范围小无法引流，决定进行手术干预。经过术前准备，患者接受了甲状腺部分切除、脓肿切开引流及甲状腺注射术。术后患者继续抗感染治疗，无手术并发症，观察一周后出院。术后六周随访颈部CT显示，右叶囊性病灶（1.41×2.04 cm）较前次影像学结果显著缩小。患者被指示继续抗感染治疗至术后12周。一年后电话随访显示病情稳定，无发热、乏力或颈部疼痛复发。
讨论
甲状腺对感染有高度抵抗力，甲状腺感染和脓肿的发生率较低。这主要归因于其坚韧的纤维包膜、丰富的血供、淋巴引流以及高碘含量对细菌的抑制作用。甲状腺脓肿更可能发生在两类人群中：一是免疫功能低下者，如人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者、接受化疗或类固醇治疗者及移植后患者；二是患有基础甲状腺疾病者，如甲状腺肿、梨状窦瘘或甲状腺癌。在本病例中，患者无已知的免疫缺陷，但存在甲状腺结节，这可能是促发因素之一。
引起甲状腺脓肿最常见的病原体是金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）和链球菌属（Streptococcus spp.），其次是革兰氏阴性杆菌，包括沙门氏菌（Salmonella）、大肠埃希菌（Escherichia coli）、肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）和布鲁氏菌（Brucella）。总体上，由布鲁氏菌引起的甲状腺脓肿极为罕见。
超声检查是诊断甲状腺脓肿的首选方法，并可引导穿刺以进一步诊断。在本病例中，超声引导下的穿刺获得了脓液。对脓液进行细菌培养和mNGS检测，最终确诊为布鲁氏菌病合并甲状腺脓肿。与传统的细菌培养相比，mNGS具有检测范围广、周转时间快、无需培养等优势。虽然mNGS不能完全替代传统培养方法，但其快速、准确的诊断价值可显著帮助患者的诊断和治疗。mNGS与传统培养方法的联合使用可进一步提高病原体检出率。在本病例中，对甲状腺脓肿脓液同时进行了细菌培养和mNGS，从而能够及时、准确地识别病原体，便于制定更全面的抗感染方案。
多西环素和利福平是一线治疗药物。喹诺酮类和氨基糖苷类药物也对布鲁氏菌病有效。目前的临床实践通常采用两种或两种以上抗生素的联合治疗。对于脓肿等特定情况，联合抗生素治疗可辅以穿刺抽脓引流，也应考虑手术干预。在本病例中，诊断后及时开始了联合抗生素治疗。由于脓肿范围小，初始未能进行穿刺引流，但病情一度得到控制。然而，患者出院后症状复发，最终需要手术治疗。
布鲁氏菌可通过Toll样受体4（TLR4）等途径促进巨噬细胞活化，可能引发过度的炎症反应，从而导致HLH。对于HLH的诊断，HLH-2004标准仍是现行标准，需满足其总结的八项核心临床特征中的至少五项才能确诊。在本病例中，治疗期间血细胞计数的下降和铁蛋白水平的升高提示了发生HLH的可能性，从而得以进行及时干预。控制基础感染是关键。可能需要联合使用地塞米松、依托泊苷或环孢素等药物来控制过度的炎症反应。值得注意的是，尽管甲状腺脓肿最终因初始药物治疗后复发而通过手术切除处理，但患者的HLH在手术前已通过药物干预得到控制。这表明，在布鲁氏菌病相关的HLH中，即使局部感染病灶需要后续手术处理，也可以通过药物治疗来控制全身性炎症反应。
本病例与既往文献报告的病例相比，有两个显著独特之处。首先，患者在病程中发生了HLH，这是此前报告的甲状腺脓肿病例中均未记录的并发症。其次，临床过程表现为初始好转，出院后复发，最终需要手术干预——这种模式强调了密切监测的重要性，并表明即使在病情看似稳定的患者中也应考虑手术引流。
结论
本报告介绍了一例罕见的由布鲁氏菌感染引起甲状腺脓肿并并发HLH的病例。在遇到甲状腺脓肿患者时，临床医生应考虑布鲁氏菌病的可能性，并警惕其他潜在的严重并发症，如HLH。对于此类复杂病例，结合mNGS等新型诊断技术、多药联合抗感染、针对并发症的免疫调节治疗以及适时的手术干预，是多学科综合诊疗成功的关键。未来需要多中心合作积累更多病例，以进一步阐明该疾病的特征和优化治疗策略。
