酒精相关性脑损伤（ARBD）是指由于长期大量饮酒导致的中枢神经系统结构和功能损害[1]。作为酒精使用障碍（AUD）的严重神经系统后果，ARBD包括从轻度认知障碍到严重脑病的广泛临床表现[2, 3]。其特征性临床表现为记忆缺陷、判断力受损和执行功能障碍，以及眼动障碍和精神状态改变。长期酒精暴露已被证明会引起多种神经病理变化，包括脑代谢紊乱、脑萎缩、白质退化以及β-淀粉样蛋白（Aβ）的积累，所有这些都与ARBD的发病机制有关[4, 5, 6]。尽管一些流行病学研究表明，低水平饮酒可能与某些人群的痴呆风险降低有关，但大量证据表明大量饮酒与认知衰退和痴呆风险增加之间存在强烈正相关。临床上，韦尼克脑病和科尔萨科夫综合征被认为是ARBD的经典表现，反映了酒精诱导的神经退行的严重性和进行性[7, 8]。这些发现突显了加强对过量饮酒引起的神经系统后果关注的紧迫性。理解ARBD的潜在机制、建立准确的诊断标准以及开发有效的预防和治疗策略仍然是减轻酒精相关认知障碍负担的关键优先事项。
近年来，酒精越来越被认为是评估痴呆和其他神经退行性疾病的一个可改变的风险因素。流行病学研究表明，中度至重度饮酒与认知衰退之间存在强烈关联，长期酒精滥用显著增加了患神经退行性疾病的风险[1, 9, 10]。广泛的尸检和神经影像学研究提供了令人信服的证据，表明过量饮酒会导致大脑不可逆的结构损伤[11, 12]。AUD患者的脑部经常表现出不同程度的脑萎缩、神经元丢失和白质退化，尤其是在前额叶皮层、海马体和小脑——这些区域对认知和记忆至关重要[13, 14, 15]。磁共振成像（MRI）进一步显示，酒精依赖个体的灰质和白质体积出现局部减少，这与执行功能、空间记忆和注意力的损伤相关[9, 16]。青少年和老年人特别容易受到酒精引起的神经毒性影响[17, 18]。在这些关键的发育或退行性阶段，长期酒精暴露会对神经完整性产生深远影响，并显著增加日后出现认知功能障碍的风险。此外，ARBD和神经退行性疾病具有多种重叠的病理机制。长期酒精暴露通过破坏少突胶质细胞的功能来损害髓鞘化白质的结构完整性，从而影响轴突的绝缘和传导[19, 20]。同时，酒精抑制PI3K-Akt信号通路并激活糖原合酶激酶-3β（GSK-3β），导致抗氧化防御能力下降、能量稳态受损、神经元凋亡和DNA损伤[21, 22, 23]。在青少年大脑中，胰岛素/IGF信号通路尚未完全成熟，这些破坏更为明显，导致长期神经认知缺陷，类似于阿尔茨海默病（AD）中的表现，包括记忆障碍和行为功能障碍。总体而言，ARBD不仅是AUD的主要神经系统并发症，也是一个独立的危险因素，可能加速神经退行性疾病的进程。理解这些共同的分子和细胞途径为早期干预、风险分层和酒精诱导及年龄相关神经退行的治疗开发提供了关键见解。
铁死亡是一种受调控的细胞死亡形式，其特征是依赖铁的脂质过氧化物的积累[24]。最近的研究表明，铁死亡是多种神经退行性疾病的关键病理机制[25]。阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等病症通常与铁代谢失调、氧化应激增加和脂质过氧化过度有关——这些特征促进了铁死亡的发生[26, 27, 28]。在AD中，海马体和皮质区域观察到异常的铁沉积，这与β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块积累和过度磷酸化的tau蛋白相关——这些病理特征可能因铁死亡驱动的神经元功能障碍和死亡而加剧[29]。动物模型研究进一步显示，谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）（一种关键的铁死亡抑制剂）的表达显著下降，而促进铁死亡的基因如ACSL4和ALOX15的表达上调，表明铁死亡参与了AD中的认知障碍[30]。同样，在PD中，黑质内的铁积累与多巴胺能神经元的退化呈正相关，铁死亡还被认为与α-突触核蛋白聚集和线粒体功能障碍有关[31, 32, 33]。重要的是，酒精暴露已被认为是一个可能增强铁死亡的环境因素。乙醇摄入促进铁的吸收，阻碍铁的排出，并干扰铁转运蛋白的表达，导致神经组织中不稳定的亚铁（Fe2+）异常积累[25, 34]。同时，酒精代谢产生大量活性氧（ROS），从而引发芬顿反应和脂质过氧化，激活铁死亡通路[35]。虽然酒精暴露会导致神经毒性和脑结构损伤已有充分记录，但铁死亡在酒精诱导的神经退行性病变中的潜在作用仍不清楚。阐明铁死亡与酒精相关性脑损伤之间的机制联系可能为神经退行性的病理生理学提供新的见解，并揭示新的治疗靶点。
本研究旨在探讨慢性酒精暴露是否会在小鼠中诱导出类似神经退行性的行为，并识别由此暴露引起的潜在分子通路。我们采用整合多组学方法结合行为评估和组织学验证，试图探索酒精诱导的神经元损伤与失调通路（包括铁死亡）之间的潜在联系——这一机制是从初步证据中提出的。这种综合方法旨在揭示与酒精诱导的脑损伤相关的新的病理生理变化，并初步评估铁死亡是否可能参与了慢性酒精暴露后观察到的神经退行性表型。
