导致墨西哥患者威尔逊病的ATP7B基因的致病变异谱

《Archives of Medical Research》：Spectrum of pathogenic variants in ATP7B gene causing Wilson Disease in Mexican patients

本研究通过分子检测确认了19例墨西哥 Wilson 病患者的致病变异，发现c.3207C>A（His1069Gln）最常见（63.6%），主要表型为肝神经联合征（52.6%）和急性肝衰竭（26.3%），并证实分子检测对诊断的重要性。

　　

帕梅拉·里韦罗-加西亚（Pamela Rivero-García）|伊格纳西奥·加西亚-华雷斯（Ignacio García-Juárez）|何塞·卡洛斯·佩尼亚福特-萨莫拉（José Carlos Pe?afort-Zamora）|伊莎贝尔·德尔卡门·坎普萨诺-埃斯特拉达（Isabel del Carmen Campuzano-Estrada）|马丁·帕切科·塞拉诺（Martin Pacheco Serrano）|佩尔拉·阿尤米·川上-坎波斯（Perla Ayumi Kawakami-Campos）|哈斯敏·阿特雷加-巴斯克斯（Jazmín Arteaga-Vázquez）

墨西哥墨西哥城萨尔瓦多·祖比兰国家医学与营养科学研究所（Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán）遗传学系

背景

威尔逊病（Wilson disease, WD）是一种多系统疾病，由ATP7B基因中的致病性双等位基因变异导致铜稳态失调引起。

目的

识别墨西哥威尔逊病患者中ATP7B基因的致病性变异，并描述其表型特征。

方法

我们纳入了11个无亲属关系的家庭中的19名患者，这些患者的威尔逊病通过分子检测得到确认。

结果

52.6%的威尔逊病患者为男性，其中3人在诊断时无症状。首次出现症状的中位年龄为19岁。在有症状的患者中，84.2%出现肝脏表现，62.5%出现神经系统症状，25.0%出现精神症状，90.9%出现凯泽-弗莱舍尔环（Kayser-Fleischer rings）。表型分布如下：复合型（52.6%）、急性肝衰竭（26.3%）、慢性肝病（5.3%）和无症状（15.8%）。改良后的莱比锡评分（modified Leipzig score）范围为8至16分。5名患者接受了肝移植，8名患者接受了铜螯合剂治疗。共发现了8种不同的致病性变异，包括已在其他研究中报道的c.3207C>A和c.3809A>G变异。

结论

我们报告了首例也是规模最大的墨西哥威尔逊病患者病例系列，所有患者均通过分子检测得到确认。最常见的表型为复合型（52.6%）和急性肝衰竭（26.3%）。在纯合子c.3207C>A基因型组与其他基因型组之间，无症状患者的比例存在统计学显著差异（p = 0.036）。改良后的莱比锡评分是诊断威尔逊病的有效工具。

引言

威尔逊病（WD）是一种常染色体隐性遗传病，由ATP7B基因中的致病性变异（PVs）引起，其特征是铜稳态紊乱（1）。ATP7B基因包含21个外显子和20个内含子，位于13号染色体长臂（位点13q14.3）（2）。该基因编码一种跨膜铜转运ATP酶-2（ATP7B），这种蛋白质由1,465个氨基酸组成，负责将铜结合到肝铜蓝蛋白中，并促进多余铜通过胆汁排出（1）。在威尔逊病中，这两种功能均受损，导致铜在肝脏和其他组织（尤其是大脑和眼睛）中积累（3,4），从而引发临床症状。

威尔逊病的肝脏病变程度可以从无症状的肝酶升高和形态学改变到类似急性肝炎的发作、反复黄疸、急性肝衰竭和肝硬化（5）。神经系统和精神症状包括运动障碍、构音障碍、步态和姿势异常、流口水以及吞咽困难。眼科表现包括凯泽-弗莱舍尔环和向日葵状白内障（1,5）。尽管威尔逊病可在任何年龄发病，但在成人中通常在20至30岁之间发病（6）。

莱比锡评分（Leipzig Score）于2001年在国际威尔逊病会议上提出（7），至今仍被广泛用作临床诊断工具。2018年，Aabha Nagral及其同事提出了一个改良版本，该版本修订了血清铜蓝蛋白水平、分子检测结果和神经行为症状的评分标准，同时纳入了家族史和特征性的磁共振成像（MRI）表现，但去除了肝脏铜含量的测定（8）。

威尔逊病的全球患病率估计为每30,000人中有1例，携带者频率约为每90人中有1例（9）。近亲群体中的患病率较高。目前尚未确定墨西哥人群中的威尔逊病患病率。墨西哥仅报告了少数病例（10., 11., 12.），迄今为止仅有一例通过分子检测得到确认（13）。

因此，本研究旨在识别墨西哥威尔逊病患者的ATP7B基因中的致病性变异，描述其表型特征，并探讨基因型与表型之间的关联。

材料与方法

研究对象为临床怀疑或确诊为威尔逊病的患者，其改良后的莱比锡评分（modified Leipzig Score）≥4分，这些患者在1998至2022年间于墨西哥城萨尔瓦多·祖比兰国家医学与营养科学研究所的遗传学和/或胃肠病学门诊接受评估。在获得知情同意后采集了外周血样本。基因检测由商业实验室INVITAE?（Labcorp?）使用基于杂交的下一代测序技术进行

结果共识别出16名属于11个不同家庭的威尔逊病患者。对43名无症状亲属进行了家族扩展研究，发现3名纯合子患者、25名杂合子携带者和15名野生型纯合子（图1）。两个家庭存在近亲结婚现象，三个家庭存在血缘关系。

队列中威尔逊病患者的总数为19人，其中包括通过连锁检测发现的3名无症状纯合子患者。

讨论

本研究描述了一组墨西哥威尔逊病患者的临床和表型特征，这是墨西哥首例确认ATP7B基因致病性变异的病例队列。我们样本中最常见的致病性变异为c.3207C>A（p.His1069Gln），在7/11例患者中存在，等位基因频率为52.4%。该变异位于ATP7B基因的第14个外显子，导致第1069位点上的组氨酸被谷氨酰胺取代。这是最常见的致病性变异之一

结论我们报告了迄今为止规模最大的墨西哥威尔逊病患者病例系列，所有患者均通过分子检测得到确认。c.3207C>A（p.His1069Gln）变异在11个家庭中的7个家庭中被发现，与其他国际研究结果一致。最常见的临床表现为肝脏和神经系统的复合型表现（52.6%）。值得注意的是，纯合子c.3207C>A基因型组中的无症状患者比例较高（3/7，42.8%）。分子检测对于确诊至关重要

伦理同意

本研究的所有程序均符合机构和/或国家研究委员会的伦理标准，以及1964年《赫尔辛基宣言》及其后续修订版。研究方案已获得萨尔瓦多·祖比兰国家医学与营养科学研究所伦理委员会的审查和批准，参考编号为GEN-5791-25-25-1。

资助

本研究未获得公共部门、商业机构或非营利组织的任何特定资助。