《Chemico-Biological Interactions》：Astrocyte-microglia crosstalk in Lead-induced neurotoxicity: Molecular signaling and downstream pathological sequelae
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铅通过氧化应激、炎症信号通路及胶质细胞（星形胶质细胞、小胶质细胞、 oligodendrocytes）功能紊乱引发神经毒性，影响 BBB 通透性及神经元连接。研究整合环境科学、神经生物学和毒理学，提出基于多组学（蛋白质组学、代谢组学、离子组学）的靶向治疗策略，为铅相关神经疾病防控提供新思路。
苏曼·马伊蒂（Suman Maity）、穆米塔·萨哈（Moumita Saha）、扎赫瓦·法蒂玛（Zahwa Fathima）、约希塔·康德蒂（Yoshitha Kondeti）、拉胡尔·L·加杰比耶（Rahul L. Gajbhiye）、莫汉·甘地·邦图（Mohan Gandhi Bonthu）、什里拉姆·D·兰德（Shriram D. Rande）、苏迪尔·穆尔科特（Sudheer Moorkoth）、斯里尼瓦斯·穆塔利克（Srinivas Mutalik）、拉马林加姆·佩拉曼（Ramalingam Peraman）、波图拉朱·纳雷什（Pothuraju Naresh）
印度马尼帕尔高等教育学院（Manipal Academy of Higher Education）马尼帕尔药学科学学院（Manipal College of Pharmaceutical Sciences）药物质量保证系（Department of Pharmaceutical Quality Assurance）
摘要
本文旨在探讨铅诱导的神经毒性，重点关注在普遍存在的环境污染和认知缺陷背景下胶质细胞（包括星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞）的反应。文章进一步强调了神经营养因子和生长因子信号传导的失调是导致神经元健康和认知功能受损的关键因素，并强调了氧化应激、DNA损伤、神经递质失衡以及细胞信号传导改变之间的相互作用，突出了胶质细胞的核心作用。这些细胞维持神经系统的完整性并介导对环境污染物的反应；然而，铅暴露会破坏其功能，抑制抗氧化防御机制，激活炎症通路，最终导致神经元功能障碍。铅的细胞毒性源于一系列协调的细胞反应，其中PKC-MAPK-AP、TLR4-NF-κB、IL-6/TGF-β等信号通路以及mTOR介导的自噬过程在驱动炎症和氧化应激过程中起着关键作用。对铅暴露引起的胶质细胞形态变化、激活动态和线粒体完整性的全面研究揭示了暴露后一系列神经炎症和神经退行性病理的变化过程。本文提倡采用多学科的研究框架，强调了神经微环境、表观遗传甲基化过程以及铅-蛋白质复合物形成在神经毒性中的作用，并强调了整合环境科学、神经生物学和毒理学以开发基于组学（蛋白质组学、代谢组学和离子组学）的靶向治疗和预防方法的重要性。通过剖析胶质细胞的动态变化，本文旨在推动公共卫生和神经毒理学研究，以减轻铅引起的认知衰退和神经退行性病变，从而降低全球疾病负担。
引言
铅（Pb）是一种普遍存在的非必需重金属，主要以Pb2+的形式存在，具有高度的环境持久性和强烈的神经毒性。其物理化学性质（如延展性和低熔点）使其在工业和家庭应用中得到广泛应用，从而导致其在环境中的广泛扩散[1]、[2]。因此，来自采矿、冶炼、电池制造和燃料燃烧等人类活动的长期排放加剧了环境中的铅浓度，使其成为主要的公共卫生问题[2]、[3]、[4]。人类主要通过吸入、摄入和皮肤吸收暴露于铅，随后铅会在软组织和矿化组织（如骨骼和牙齿）中系统分布和生物累积[5]、[6]、[7]、[8]。在环境和职业环境中，铅以无机盐（如醋酸铅、氧化铅）、有机铅化合物（如四甲基铅、四乙基铅）以及来自工业排放、冶炼、电池回收、油漆、灰尘和轮胎磨损的含铅颗粒和纳米颗粒的形式存在[9]、[10]。包括电池制造、焊接、建筑、汽车制造、珠宝制作、印刷和枪械训练在内的职业活动，在防护措施不足的情况下会显著提高血液中的铅含量[11]。此外，受铅污染的饮用水也是一个重要的暴露途径，因为铅的浸出可能超过0.01 mg/L的允许限值，从而增加慢性系统累积[12]。铅的吸收依赖于其存在形式和物种类型：无机铅的皮肤渗透性较低，但通过呼吸和消化道吸收效率高，儿童可达40-50%，成人则为10-15%[13]。相反，亲脂性的有机铅化合物容易穿透生物膜（包括血脑屏障），而铅纳米颗粒和细小颗粒（<2.5μm）会在肺泡中沉积并进入全身循环，增加生物利用度（50-90%）[14]、[15]。此外，铁、钙和锌的缺乏会增强通过二价金属转运蛋白（如DMT1）的铅吸收[16]。吸收后，铅主要与红细胞结合，分布到软组织中，并在骨骼中形成持久的内源性储存库，如图1所示[17]、[18]。这些影响不仅限于短期的神经元功能障碍，还会影响神经发育和神经退行性过程[19]。铅会损害神经元连接性和突触完整性，促进类似神经元衰老的缺陷[20]、[21]。胶质细胞与神经元之间的动态相互作用对中枢神经系统的正常功能至关重要，而铅会干扰这种细胞间的相互作用。铅诱导的神经元和胶质细胞信号通路之间的相互作用会引发一系列事件，导致大脑稳态失调和神经功能逐渐下降[22]、[23]、[24]、[25]。此外，铅引起的氧化应激会破坏星形胶质细胞的抗氧化防御系统，导致细胞功能障碍和氧化损伤[26]。铅还干扰星形胶质细胞中的Ca2+信号传导，影响神经元兴奋性和突触传递[27]。同时，铅会改变星形胶质细胞中神经营养因子和细胞因子的表达和分泌，损害对神经元存活、突触可塑性和神经功能完整性至关重要的营养支持[7]。
铅与血脑屏障（BBB）、神经元和胶质细胞之间的关系严重破坏了中枢神经系统的稳态和神经完整性[28]、[29]。铅暴露会降低血脑屏障的通透性，促进细胞因子的渗透、小胶质细胞的激活和神经炎症反应[30]、[31]。激活的小胶质细胞会导致异常的吞噬作用、自噬功能障碍、坏死性凋亡和小胶质细胞功能障碍，进而导致突触修剪、神经递质失衡、神经元丢失和认知缺陷[32]、[33]。此外，铅还会引起内质网应激，破坏半胱氨酸-谷氨酸的稳态，并改变miRNA介导的免疫调节，损害小胶质细胞功能和神经元存活[7]、[34]。
铅暴露会引起周围神经病变，表现为脱髓鞘、免疫介导的髓鞘损伤、节段性退化以及精氨酸甲基化功能障碍，从而影响轴突传导[35]。这些变化会导致轴突退化、白质稀疏、髓鞘变形以及胼胝体、视神经和视网膜的结构损伤[36]。铅的神经毒性涉及氧化失衡、脂质过氧化、自噬功能障碍以及Nrf2信号通路的异常激活，损害髓鞘完整性[7]、[20]。此外，少突胶质细胞的线粒体功能障碍和氧化还原平衡紊乱会损害髓鞘合成，导致细胞退化和感觉功能障碍[37]。
大量证据表明，长期铅暴露会对胶质细胞功能产生负面影响，损害神经元完整性和认知表现[38]、[39]。星形胶质细胞表现出更高的脆弱性，加剧了大脑的稳态失调。通过揭示这些机制，本文阐明了铅神经毒性与神经功能障碍之间的相互作用机制。
本文全面评估了铅对主要脑细胞类型（包括星形胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞和神经元）的神经毒性作用，探讨了大脑皮层、海马体、小脑和胼胝体等区域的特异性脆弱性，并阐明了中枢神经系统功能障碍的分子机制。本文填补了目前对铅诱导的神经毒性如何破坏胶质细胞-神经元相互作用的理解空白，从而解释了神经发育缺陷、神经退行性和认知障碍的机制。值得注意的是，本文还指出了铅介导的神经毒性中的机制性缺陷，强调了细胞信号传导的改变、氧化失衡和神经保护功能的受损。理解这些途径对于开发靶向神经保护策略和制定公共卫生政策以减轻铅相关的神经毒性并保护大脑完整性至关重要。
部分摘录
通过生长因子和炎症信号通路介导的铅诱导的神经毒性
血脑屏障（BBB）是一种高度特化且严格调控的通透性屏障[40]。它通过限制潜在神经毒性物质从循环系统进入中枢神经系统（CNS），维持其稳态。结构上，血脑屏障由脑微血管内皮细胞（BMECs）组成，这些细胞通过由跨膜蛋白（如occludins和claudins）构成的复杂紧密连接封闭
星形胶质细胞
星形胶质细胞是大脑中最常见的胶质细胞类型，占中枢神经系统内所有细胞的近一半。它们通过维持离子平衡、调节神经递质水平（如谷氨酸和GABA）以及加强血脑屏障等功能发挥重要作用[72]、[73]。除了提供结构支持外，它们还参与代谢健康和解毒过程，主要通过合成关键抗氧化剂（如谷胱甘肽）[72]。
当前研究的局限性
尽管在揭示铅的神经毒性作用方面取得了显著进展，但全面理解这一现象仍面临挑战。目前的大多数研究依赖于体外和体内实验，尽管这些实验具有启发性，但可能无法准确反映铅对人类的影响。由于人类铅暴露的剂量低且持续时间长，因此在实验室环境中理解其对中枢神经系统的长期影响存在重大困难。
未来方向
未来的研究应优先进行综合性的人类研究，以确定低剂量铅暴露带来的长期认知和神经退行性风险。了解铅神经毒性的分子机制，包括星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞的作用，以及生长因子和雌激素信号传导的紊乱，将有助于发现重要的治疗靶点。此外，对分子途径的靶向研究可以揭示细胞结论
铅由于其神经毒性作用对大脑功能构成重大风险，可能影响神经活动、改变记忆和思维，并损害神经元结构。除了引起炎症和氧化应激外，星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞等关键神经元细胞的参与凸显了导致神经毒性的复杂机制。研究表明，铅暴露会破坏正常的星形胶质细胞和小胶质细胞功能，从而影响中枢神经系统
作者贡献声明
苏曼·马伊蒂（Suman Maity）：撰写初稿、软件使用、方法论设计、数据分析、数据整理。纳雷什·波图拉朱（Naresh Pothuraju）：撰写与编辑、撰写初稿、数据可视化、验证、监督、软件使用、项目管理、数据分析、概念化。拉马林加姆·佩拉曼（Ramalingam Peraman）：方法论设计、数据分析。斯里尼瓦斯·穆塔利克（Srinivas Mutalik）：方法论设计、数据分析。约希塔·康德蒂（Yoshitha Kondeti）：数据可视化、方法论设计。扎赫瓦·法蒂玛（Zahwa Fathima）：软件使用、数据分析。
利益冲突
作者声明没有相关的财务或非财务利益需要报告。
资金
作者声明在撰写本手稿过程中未接受任何资金、资助或额外帮助。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
致谢
作者感谢印度马尼帕尔高等教育学院（MAHE）药物质量保证系（Department of Pharmaceutical Quality Assurance, MCOPS）提供的支持。所有图表均来自Bio render
