《Clinica Chimica Acta》：Biological variation outweighs pre-analytical factors in coagulation reference intervals: a multicenter big data study
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本研究通过多中心回顾性分析，利用“大数据”间接方法在九家意大利医院定义了凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（APTT）的参考区间，并与直接方法结果对比，发现间接方法与直接方法高度一致。结论指出，预分析变量影响可忽略，但年龄（>50岁）和性别显著影响PT，建议分层参考区间以提高诊断特异性。
Fabio Del Ben|Gabriella Azzarini|Alessandra Brocca|Paola Centa|Maria Rita Cozzi|Claudio De Seta|Arianna Fassina|Elisabetta Fontanini|Roberta Giacomello|Giovanni Poli|Paola Pradella|Liliana Santarossa|Lorena Zardo|Benedetto Morelli
CRO Aviano，意大利阿维亚诺国家癌症研究所（IRCCS）
摘要
背景
由于分析前变异性以及招募健康捐赠者的后勤难度，为凝血检测定义参考区间（RI）具有挑战性。本研究旨在使用“大数据”间接方法为凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（APTT）定义参考区间，并评估分析前变量和生物学变量在统一医院网络中的影响。
方法
本研究在九家意大利医院进行，这些医院使用了共享的分析平台（ACL TOP 50）。通过对超过30万名患者的数据进行分析，使用了间接的refineR算法，并通过随机效应荟萃分析汇总了本地估计值。结果通过与健康献血者进行的直接方法进行了验证。
结果
间接估计值与直接方法的结果高度一致。APTT比值的统一上限（URL）为1.19，住院患者的纳入对此没有影响。对于PT比值，汇总的URL为1.25，排除住院患者后降至1.17，与直接估计值（1.15）非常接近。虽然分析前变量（试管制造商、试剂类型和样本运输）的影响可以忽略不计，但生物学变量是变异的重要驱动因素。PT的URL在50岁以后呈明显的J形上升趋势，80岁以后达到1.35，男性患者的值始终高于女性。
结论
在医院网络中统一参考区间是可行的，因为技术差异不足以成为进行本地划分的理由。然而，年龄和性别对PT的显著影响表明，对于年龄大于50岁的患者引入分层参考区间以及按性别划分可能是提高诊断特异性的必要措施。
引言
准确解读凝血检测结果对于诊断和管理血液系统、心血管系统及全身性疾病至关重要。核心凝血检测——凝血酶原时间（PT）和活化部分凝血活酶时间（APTT）——提供了关于凝血级联完整性和患者止血状态的互补信息。这些检测的临床效用取决于参考区间（RI），这些区间反映了在特征明确的健康人群中的结果分布，通常根据CLSI EP28标准定义为中间95%的值。[1]
为凝血检测建立参考区间具有挑战性，因为结果受到试剂、仪器、分析前处理以及当地患者构成的影响。从前瞻性招募的健康个体中直接建立参考区间是理想方法，但需要大量资源。实际上，实验室通常从制造商或已发表的研究中转移和验证参考区间，以在可行性和质量之间取得平衡；然而，本地验证和适用性评估仍需要复杂的分析和计算工作[2]、[3]。
间接方法——得到了国际临床化学联合会参考区间和决定限委员会（C-RIDL）[4]的认可——通过从大型回顾性数据集中估计参考区间并推断健康亚群体来提供实用的替代方案[1]、[2]。传统上，这类方法依赖于严格的数据筛选以减少来自病理或用药人群的干扰。最近，像RefineR这样的算法即使在数据集中包含大量异常结果的情况下也能表现出准确的性能[5]。
在这里，我们分析了九家使用ACL TOP 50 Family分析仪（350/550/750型号）的意大利实验室的数据，该平台之前已被证明能够在不同地点之间实现最小偏差的统一[6]。我们使用间接方法——RefineR——来估计PT和APTT的参考区间，并将其与从献血者那里获得的直接参考区间进行了比较。我们研究了中心间的一致性以及人群差异、操作人员、试剂、试管、物流、性别和年龄等因素的影响。
研究设计
这项多中心回顾性研究在意大利东北部的九家公立医院进行：Azienda ULSS 8 Berica（维琴察，AULSS8）；Azienda Sanitaria Friuli Occidentale（波代诺内，ASFO）；CRO Aviano国家癌症研究所（IRCCS）；Azienda ULSS 2 Marca Trevigiana（卡斯特弗兰科-威尼托，AULSS2）；Azienda Sanitaria Universitaria Giuliano Isontina（朱利亚诺-伊松蒂纳，ASUGI），包括的医院有的里雅斯特（ASUGI-Trieste）和戈里齐亚（ASUGI-Gorizia）；Azienda ULSS 1
参与中心的人口统计和特征
参与中心的特征见表1。平均而言，每个中心贡献了约40,000名患者的数据，排除住院患者后约为7,000名患者。总共纳入了超过300,000名患者。
患者的中位年龄为69岁，男女比例为51%。详细信息见表S2。所有中心在性别分布上保持一致；大多数中心的中位年龄相近，而CRO所在中心的患者年龄中位数约年轻5岁，AULSS1-BL所在中心的中位年龄则稍低
讨论
本研究展示了使用“大数据”间接方法在大型医院网络中为凝血检测定义共同参考区间的可行性和稳健性。我们的主要发现是间接估计值与通过传统直接方法在健康献血者身上获得的估计值之间具有高度一致性；制造商提供的参考区间也非常接近：APTT的情况更为接近，PT的情况则略有差异
手稿准备过程中生成式人工智能和人工智能辅助技术的声明
在准备这项工作时，作者使用了人工智能工具来辅助编码和英语语言编辑。使用这些工具/服务后，作者根据需要对内容进行了审查和修改，并对出版物的内容负全责。
CRediT作者贡献声明
Fabio Del Ben：撰写——原始草稿、可视化、监督、软件开发、方法论设计、研究实施、数据分析、概念构建。Gabriella Azzarini：撰写——审阅与编辑、研究实施。Alessandra Brocca：撰写——审阅与编辑、研究实施。Paola Centa：撰写——审阅与编辑、研究实施。Maria Rita Cozzi：撰写——审阅与编辑、研究实施。Claudio De Seta：撰写——审阅与编辑、研究实施。Arianna Fassina：撰写——审阅与
资助
本研究得到了意大利卫生部——当前研究项目的支持。
利益冲突声明
Benedetto Morelli博士是Synlab Italia srl（Synlab）的顾问。Synlab未参与本研究，也未使用任何Synlab的数据。其他作者没有需要声明的利益冲突。
