《Current Opinion in Immunology》：Immune dyshomeostasis in lifestyle-associated diseases: a new paradigm for personalized medicine and prevention
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本篇综述前瞻性地提出，当前慢病防治需实现从控制“显性炎症”到重塑“免疫稳态”的根本性范式转移。作者系统阐释了免疫稳态失衡（dyshomeostasis）是连接现代生活方式与慢性疾病（如代谢、自身免疫、肿瘤）的核心病理机制，并论证了以天然淋巴细胞（ILC）、IL-22、代谢物（如衣康酸、短链脂肪酸）等为核心的稳态调节通路可作为早期干预的靶点。文章为未来基于生物标志物的精准预防和个性化干预策略提供了详实的理论框架与行动路径。
引言：从控制炎症到重塑稳态的医学范式转移
在全球疾病谱系中，以代谢、自身免疫和肿瘤为代表的非传染性疾病已成为主导。传统医学策略聚焦于抑制晚期炎症，但在应对这些与生活方式密切相关的慢性疾病时已显局限。本篇综述提出了一个核心论点：免疫稳态失调，而非显性的炎症，是更可行、更早期的干预靶点。人类进化史中形成的旧石器时代生活方式，塑造了能够适应环境压力、维持组织韧性的免疫稳态通路。而现代生活方式的急剧变化，与环境暴露、饮食失衡、体力活动不足等因素叠加，超过了人体免疫系统的适应能力，导致了免疫稳态的“漂移”，并最终发展为慢性疾病。因此，医学思维需实现从“反应性治疗”到“主动预防”、从“抑制炎症”到“恢复稳态”的根本性转变。
理解免疫稳态——疾病预防的关键
免疫稳态是遗传易感性与环境暴露（通过表观基因组、代谢和微生物组介导）相互作用的结果。其失衡是慢性疾病发生的上游事件。实现精准预防，关键在于早期检测这种“稳态漂移”，并施加可纠正的“杠杆”。
新兴的生物标志物体系正从仅反映下游炎症负荷（如C-反应蛋白、IL-6），转向能更直接评估免疫稳态完整性的指标。这些指标包括：反映上皮-免疫对话的细胞因子轴（如IL-22/IL-33平衡）、作为菌群-免疫互作替代标志的循环短链脂肪酸谱、与巨噬细胞调节性程序相关的免疫代谢物（如衣康酸），以及与NRF2或芳香烃受体激活相关的通路特异性转录特征。调节性T细胞的数量与功能则是系统性免疫耐受的细胞相关性指标。通过深度免疫图谱和多组学技术绘制个体免疫失衡图谱，为在临床症状出现前实施个性化干预（如饮食调整、菌群定向疗法、生活方式干预）提供了可能。
在细胞水平，组织驻留的天然淋巴细胞是执行免疫稳态程序的关键效应细胞。ILC3通过产生IL-22等因子，调节屏障组织的微生物共生与上皮完整性。有趣的是，IL-22信号在抗菌防御和营养吸收之间存在进化权衡，这揭示了免疫系统是代谢的核心调节者。ILC2则参与2型免疫应答，其活性受到罕见的化学感应上皮簇状细胞（Tuft细胞）的调控。Tuft细胞感应微生物代谢物（如琥珀酸），释放IL-25，驱动ILC2扩增并产生IL-13，形成一个放大2型免疫的正反馈环路。这个Tuft-ILC2环路完美诠释了上皮传感器如何将环境信号转化为适应性免疫程序。
解码免疫稳态——开启个性化医学之门
在组织局部回路之上，上游的感知通路决定了适应与病理的走向。固有免疫传感器（如Toll样受体、NOD样受体、cGAS/STING）能识别生活方式相关的危险信号，其过度激活参与疾病发生，是潜在的治疗靶点。临床证据表明，免疫-代谢设定点是可以被药物重调的。例如，靶向IL-1β可降低心肌梗死患者的心血管事件风险；GLP-1受体激动剂不仅能控制血糖，还具有抗炎作用；在难治性系统性红斑狼疮中，抗CD19 CAR T细胞疗法通过清除自身反应性B细胞区室，实现了免疫耐受的重建，这属于“免疫重置”而非单纯的炎症抑制。
深入研究维持稳态的调节性通路，与抑制炎症本身同等重要。短链脂肪酸等菌群代谢物是有效的IL-10诱导剂，这或许部分解释了高纤维饮食对维持免疫稳态的益处。在代谢层面，巨噬细胞在受到刺激时产生的内源性代谢物衣康酸，通过阻断NLRP3炎性小体和激活转录因子ATF3、NRF2来发挥抗炎特性。糖皮质激素等抗炎药甚至能增强衣康酸等代谢物的稳态诱导效应。
在组织细胞层面，ILC充当了环境感应器。芳香烃受体是一个典型例子，它能感知环境压力和植物源性代谢物。在某些情况下，AhR可能驱动慢性炎症；但在肠道中，它感知十字花科蔬菜衍生的配体，进而增强ILC3产生IL-22，强化上皮细胞的DNA损伤修复能力，从而减少致癌突变。这揭示了ILC3/AhR/IL-22轴如何作为“先锋细胞”协调组织适应性。
类似的稳态原理也存在于营养驱动的组织适应中。研究显示，GLP-1受体激动剂可触发ILC3释放IL-22，调节消化并减轻结肠炎症。GLP-2则能诱导肠道中特络细胞产生TSLP，后者驱动ILC2的2型细胞因子产生，形成了一个连接肠内分泌细胞营养感应与簇状细胞化学感应环路的调控网络。这表明以“-glutide”为名的药物，其疗效可能部分源于对ILC功能的调节。
未来，针对稳态通路的化合物筛选（如从天然产物中寻找能恢复稳态功能的分子）有望发现新一代调节性药物。最终，精准医学的4P原则（预测性、预防性、个性化、参与性）为实施“稳态优先”策略提供了操作性框架。预测性体现在早期生物标志物面板；预防性在于应用营养、微生物或药理杠杆恢复平衡；个性化源于通路特异性的患者分型；参与性则通过数字化健康生态系统和激励性精准报销模式来实现。
结论与未来方向
整合生活方式相关风险因素、免疫稳态失调和炎症驱动疾病之间的因果关系，是未来研究的基础。这种理解将支撑起基于证据的个性化预防策略。要实现从“治疗疾病”到“维持健康”的范式转变，需要深入揭示免疫系统维持组织稳态的机制，并阐明快速的环境变化如何超越了稳态适应能力，从而增加了对非传染性疾病的易感性。这需要跨学科的合作以及公共和私营部门的共同投入，最终将科学发现转化为可持续的公共卫生效益，减轻慢性病负担。
