《PLOS Pathogens》：Outcomes of alternative therapy in HLA-B* 13:01 positive leprosy patients without dapsone versus standard MDT in negative patients: A comparative effectiveness study
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本研究为应对携带HLA-B* 13:01基因的麻风病患者使用含氨苯砜（DDS）的标准联合化疗（MDT）时存在发生致命性DHS的高风险，开展了一项回顾性队列研究。研究对比了不含DDS的替代方案与标准MDT的长期疗效与安全性，结果表明两种方案在治愈率、复发率、细菌指数（BI）下降、麻风反应及残疾进展方面疗效相当，为HLA-B* 13:01携带者提供了安全有效的治疗选择，优化了基于遗传风险的精准治疗策略。
麻风，也称汉森病，是由麻风分枝杆菌（Mycobacterium leprae）引起的一种慢性传染病，至今仍是全球性的公共卫生挑战。世界卫生组织（WHO）推荐的标准联合化疗方案包含利福平、氯法齐明和氨苯砜。然而，药物氨苯砜（Dapsone, DDS）如同一把“双刃剑”，在发挥抗菌作用的同时，可能引发一种严重甚至致命的药物不良反应——氨苯砜超敏反应综合征（DHS）。研究表明，携带特定基因HLA-B* 13:01的患者是发生DHS的高危人群。自2015年起，中国在多个省份开展治疗前HLA-B* 13:01基因筛查，让阳性患者使用不含氨苯砜的替代治疗方案，有效规避了DHS风险。但随之而来的一个关键临床问题悬而未决：去除了核心药物氨苯砜的替代方案，其长期治疗效果和安全性，是否能与传统成熟的标准方案相媲美？为了回答这一问题，研究人员进行了一项深入的研究，其成果近期发表在《PLOS Neglected Tropical Diseases》上，为这一临床困境提供了重要的循证依据。
为了系统评估替代疗法的长期价值，研究人员开展了一项大规模的回顾性队列研究。他们利用国家麻风病预防控制管理信息系统，纳入了2015年至2023年间诊断、具有至少一年随访数据的多菌型麻风病患者，最终形成了271人的研究队列。其中，120名HLA-B* 13:01阳性患者接受了不含氨苯砜的替代治疗，而151名阴性患者则接受了标准的联合化疗。研究采用了多种维度的评估指标，包括治愈/复发率、细菌指数变化、麻风反应和残疾进展情况以及药物不良反应等，对两种方案的疗效和安全性进行了全面比较。以下将分点介绍其主要研究结果。
Cure and treatment duration（治愈与治疗持续时间）
在长达8年的随访期内，两种治疗方案的治愈率表现相当。例如，在第5年，替代治疗组的治愈率为67.6%，标准联合化疗组为65.8%，两组间无统计学差异。统计分析显示，仅有初始细菌指数是影响治愈率的风险因素，而治疗方案本身并未显示出独立影响。此外，完成治疗的患者平均治疗时长在两组间也无显著差异（替代组1.68年 vs. MDT组1.60年）。这些结果表明，不含氨苯砜的替代疗法在实现临床治愈方面，与标准方案具有同等的效力。
BI change（细菌指数变化）
细菌指数是评估麻风病抗菌疗效的关键生物标志物。总体而言，标准联合化疗组显示出比替代组更明显的BI下降趋势，但这种差异在大多数时间点未达到统计学显著性。例如，第5年时，替代组的BI平均下降率为89.92%，而标准组为95.11%。进一步按初始细菌指数分层分析发现，在高菌量患者中，标准组在第4年的BI下降优势更为明显。尽管如此，两组的涂片阴转率在随访期内始终相似，表明在清除细菌方面，替代疗法同样有效。
Relapse condition（复发情况）
长期随访中，替代治疗组共发生3例复发，复发率为0.46每100人年；标准联合化疗组发生2例复发，复发率为0.20每100人年。统计分析确认两组间的复发风险无显著差异。这表明，替代疗法在预防疾病长期复发方面，与标准方案效果相当。
Frequency of leprosy reaction and disability progression（麻风反应频率与残疾进展）
研究通过生存分析比较了两种方案下患者发生麻风反应和出现残疾进展的风险。结果显示，无论是麻风反应的发生率，还是残疾的累积进展比例，在替代治疗组和标准联合化疗组之间均未观察到显著差异。例如，治疗3年后，标准组无反应生存率为76.08%，替代组为67.34%。两组患者5年内发生残疾进展的比例也相近（替代组8.81% vs. 标准组9.49%）。这说明替代疗法在控制疾病急性炎症反应和远期功能损害方面，不劣于标准方案。
Adverse drug reactions（药物不良反应）
在安全性方面，替代治疗组的不良反应发生率为1.67%，标准联合化疗组为2.65%，两组间无统计学差异。标准组中观察到的不良反应多与氨苯砜相关，而替代组的不良反应轻微，未导致治疗方案更改。这证实了不含氨苯砜的替代方案具有与标准方案相当且良好的安全性。
综上所述，这项研究提供了关键的“真实世界”证据。其主要结论是：对于多菌型麻风病患者，不含氨苯砜的替代治疗方案在长期临床疗效和安全性方面，与标准联合化疗方案表现相当。这意味着，对于因携带HLA-B* 13:01基因而面临DHS高风险的患者，转向使用利福平、氯法齐明联合或不联合克拉霉素/氧氟沙星/米诺环素的替代方案，是一种可行且有效的选择。这成功地将遗传风险从治疗结局中“解耦”，为这一易感人群开辟了一条安全的治疗路径，有力地支持了治疗前基因筛查的临床效用与精准治疗策略的实施。当然，研究作者也指出了本研究的局限性，如回顾性设计可能存在的混杂偏倚、替代方案本身的不均一性等，并强调未来仍需前瞻性大规模临床试验加以验证。尽管如此，这项研究无疑为优化麻风病管理，在实现消除疾病目标的同时保障患者用药安全，迈出了坚实的一步。
