综述：双泛素化驱动的肝细胞癌适应性机制：USP22在缺氧、代谢重构和药物耐药性中的新兴作用

《Gene》：Deubiquitination-driven adaptive programs in hepatocellular carcinoma: The emerging role of USP22 in hypoxia, metabolic rewiring, and drug resistance

肝细胞癌（HCC）治疗耐药性主要由非遗传性适应性机制驱动，USP22作为去泛素化酶通过整合缺氧耐受、代谢重编程、癌干细胞特性及免疫逃逸，形成正反馈网络稳定耐药表型，成为克服靶向治疗、化疗和免疫治疗耐药的关键靶点。

　　

梅浩浩|颜妮

中国嘉兴市嘉兴大学第二附属医院传染病科

摘要

肝细胞癌（HCC）的特点是表型可塑性极强，但治疗耐受性有限。尽管有酪氨酸激酶抑制剂、化疗和免疫检查点抑制剂可用，大多数患者最终仍会发展出耐药性，而且往往没有明显的基因改变。这突显了非遗传性、适应性机制的重要性，这些机制使肿瘤细胞能够在治疗和微环境压力下存活。去泛素化已成为应激适应的关键调控层，但其在协调耐药性程序中的作用仍被低估。泛素特异性蛋白酶22（USP22）最初被描述为SAGA转录复合体的一个组成部分，现在越来越被认为是HCC适应性重编程的中心调节因子。在这篇综述中，我们综合了最近的机制和转化研究，展示了USP22如何将缺氧耐受性、代谢重编程、癌干细胞特性、免疫逃逸和药物耐药性整合到一个统一的适应性网络中。我们强调了以USP22为中心的正反馈循环在将短暂的压力信号转化为稳定的、耐药的状态中的作用，从而驱动对靶向治疗、化疗和免疫治疗的非遗传性耐药性。最后，我们讨论了利用USP22依赖性的新兴治疗策略，包括联合治疗和时机敏感的干预措施，以及USP22作为识别高度适应性、治疗难治性HCC的生物标志物的潜力。总体而言，这些发现将USP22定位为恶性适应性的网络稳定器，以及克服肝细胞癌治疗耐药性的有希望的目标。

引言

肝细胞癌（HCC）仍然是全球最致命的恶性肿瘤之一，这主要是由于其内在的异质性和有限的治疗耐受性（Cao等人，2024年；Farra等人，2015年；Gong等人，2020年；Wang和Deng，2023年；Yang等人，2023年）。在过去十年中，晚期HCC的系统治疗选择从传统的化疗扩展到了分子靶向药物和基于免疫的疗法（Pinato等人，2020年；Du等人，2022年）。多激酶抑制剂如乐伐替尼和索拉非尼、细胞毒性药物如5-氟尿嘧啶（5-FU），以及针对PD-1/PD-L1通路的免疫检查点抑制剂可以在选定的患者中产生可测量的临床反应（Chakraborty和Sarkar，2022年；Ruf等人，2021年）。然而，这些益处通常是短暂的。尽管持续治疗，大多数肿瘤最终还是会复发和进展，这突显了治疗耐药性的普遍问题。传统的药物耐药性模型主要强调不可逆的基因改变，如药物靶点的二次突变或旁路信号通路的激活（Sofer等人，2022年）。虽然这些机制无疑在某些情况下会导致耐药性，但它们无法完全解释HCC的临床行为。在许多患者中，耐药性迅速出现，具有部分可逆性，并且在没有反复驱动突变的情况下发生。因此，越来越多的证据支持这样一种观点：适应性耐药性，而不是固定的基因进化，在HCC治疗失败中起主导作用。适应性耐药性的特点是动态和可逆的表型变化，使肿瘤细胞能够在治疗压力下存活。这些变化包括分化的改变、代谢灵活性、免疫逃逸和增强的压力耐受性，共同反映了高度的表型可塑性（Chen等人，2023年；Wen等人，2024年；Zhang等人，2024年；Zheng等人，2024年）。治疗干预本身——如抗血管生成疗法或激酶抑制——可以重塑肿瘤微环境，引起缺氧，并施加代谢和氧化应激。作为响应，癌细胞会经历应激诱导的重编程，采用对其他情况下致命的伤害具有耐受性的替代生存状态。因此，理解维持这些适应性状态的分子机制已成为当代HCC研究的核心挑战。

泛素-蛋白酶体系统（UPS）是真核细胞中蛋白质稳态和信号传递忠实性的基本调节器。大量的研究集中在E3泛素连接酶上，它们赋予底物特异性，并通常作为蛋白质降解的起始因子（Wang等人，2024年；Yu等人，2022年）。在癌症生物学中，失调的E3连接酶与肿瘤抑制因子和致癌信号成分的异常周转有关，影响细胞的增殖和存活。相比之下，去泛素化酶（DUBs）——从目标蛋白质上去除泛素链的酶——历史上被视为泛素化的被动拮抗剂。然而，近年来这种看法发生了显著变化（Bian等人，2024年；Mi等人，2025年；Thakur等人，2025年；Tian等人，2023年；Zhao等人，2022年）。DUBs不仅仅是简单地逆转蛋白质降解，它们通过微调蛋白质稳定性、亚细胞定位和转录能力来积极塑造泛素信号景观。从这个意义上说，DUBs作为信号输出的缓冲器，确保信号在波动的环境条件下的持久性、时间协调性和稳健性。这些特性使DUBs特别适合调节适应性反应。在治疗或微环境压力下，癌细胞必须足够长时间地保持关键的转录和信号程序，以重新建立稳态或过渡到替代的生存状态。去泛素化提供了一种快速、可逆且能量效率高的机制，可以在不需要新的基因改变的情况下稳定关键调节因子（Wang等人，2023年；Meng等人，2019年）。尽管这一概念相关，但与激酶和转录因子相比，DUBs在HCC中作为适应性耐药性和表型可塑性驱动因素的作用仍被探索不足。

泛素特异性蛋白酶22（USP22）传统上被认为是Spt–Ada–Gcn5乙酰转移酶（SAGA）复合体的一个组成部分，在其中它催化组蛋白H2B的去泛素化并调节转录延长（Di等人，2023年；Shan等人，2024年；Huang等人，2024年）。早期研究主要将USP22与全局转录控制、细胞周期调节和致癌基因表达程序联系起来（Huang等人，2025年；Li等人，2025年；Pan等人，2022年；Zhao等人，2022年）。在这种情况下，USP22通常被视为一个功能范围相对有限的染色质相关因子。然而，最近的研究从根本上扩展了这一观点。越来越多的证据表明，USP22表现出显著的底物多样性和功能可塑性，远远超出了其在SAGA复合体中的经典作用（Stanek等人，2021年；Wang和Dent，2014年；Devi和Shukla，2025年）。USP22可以在SAGA独立的背景下发挥作用，定位到多个亚细胞区室，并直接去泛素化一系列非组蛋白底物，包括转录因子、代谢调节因子和信号中间体。通过这些相互作用，USP22与调控缺氧反应、脂质代谢、免疫调节和治疗耐药性的通路相互作用。值得注意的是，USP22的活性本身受到应激响应信号的控制，并且经常嵌入在维持其在不利条件下的表达和功能的正反馈循环中。这种调节架构表明，USP22不仅仅是致癌信号的作用因子，而是稳定恶性表型的适应性网络的一个关键组成部分。这篇综述提出，USP22不应仅仅被视为一个致癌的DUB，而应被视为一个中心协调者，它通过去泛素化驱动的适应性程序使HCC细胞能够在治疗和微环境压力下存活。通过整合关于缺氧适应、代谢重编程、免疫逃逸和药物耐药性的新兴证据，我们旨在提供一个统一的框架，以理解USP22如何促进HCC的表型可塑性和治疗失败，并强调由此产生的潜在治疗机会。

章节片段

USP22的结构特征和催化活性

USP22属于泛素特异性蛋白酶（USP）家族，含有一个保守的半胱氨酸蛋白酶催化结构域，该结构域介导从底物蛋白质上去除泛素，从而影响它们的稳定性、定位和活性（Cole等人，2015年；Ling等人，2025年；Zhou等人，2021年）。与主要决定底物泛素化的E3泛素连接酶不同，USP22通过动态地逆转泛素修饰来微调泛素依赖的信号传递。

缺氧作为HCC中的选择压力

缺氧是HCC的一个定义性特征，而且通过抗血管生成疗法如索拉非尼和乐伐替尼等进一步加剧，这些疗法减少了肿瘤的灌注并加剧了缺氧（Huang等人，2024年；Tian等人，2022年；Yang等人，2006年；Zeng等人，2021年）。缺氧不仅仅作为肿瘤生长的被动后果，而是一种动态的选择压力，积极地塑造肿瘤的适应性和治疗反应。在缺氧压力下，HCC细胞必须迅速

治疗耐药性HCC中的代谢可塑性

代谢重编程是癌症的标志，但其在治疗耐药性中的作用越来越被认为是一个主动的、适应性的、高度调控的过程，而不仅仅是致癌信号传递的被动下游后果（Liu等人，2025年；Xia等人，2025年；Foglia等人，2023年）。在HCC中，对靶向治疗和化疗的耐药性通常伴随着细胞代谢的深刻改变，反映了应对多重压力的需要，包括

USP22驱动的乐伐替尼耐药性

乐伐替尼是晚期HCC的一线全身治疗药物，主要通过抑制血管生成和生长因子信号通路来发挥其抗肿瘤作用。通过靶向VEGFR、FGFR及相关激酶，乐伐替尼在部分患者中抑制肿瘤血管化和增殖。然而，其临床益处往往受到获得性耐药性的限制（Lu等人，2024年；Hu等人，2022年；Wang等人，2023年；Yi等人，2021年）。越来越多的证据表明

PRDM1–USP22–SPI1–PD-L1轴和肿瘤内在的免疫逃逸

免疫逃逸是晚期HCC的一个定义性特征，特别是在免疫检查点阻断时代，它是持久治疗反应的主要障碍（Chen等人，2023年；Wen等人，2024年；Zhang等人，2024年）。尽管肿瘤微环境中的免疫抑制传统上归因于功能失调的免疫浸润、基质屏障或免疫抑制细胞因子，但越来越多的证据强调了肿瘤细胞内在机制的重要性

HCC中的以USP22为中心的适应性网络

在这篇综述讨论的研究中，USP22参与了与缺氧信号、代谢重编程、干细胞相关表型、免疫逃逸和治疗耐药性相关的过程。综合这些发现，USP22可能作为一个重要的协调节点，连接HCC中的多个应激适应程序。在这个提出的框架中，缺氧代表了一个主要的上游压力，特别是在抗血管生成和

直接抑制策略：前景与局限性

鉴于USP22在多个适应程序中的参与，它已成为HCC中一个潜在的有吸引力的治疗靶点。原则上，抑制USP22的催化活性可以干扰与缺氧适应、代谢重编程、免疫逃逸和治疗耐受性相关的几个过程。然而，将这一概念转化为有效的药物策略仍然具有挑战性。作为去泛素化酶，USP22属于一个蛋白质

结论与未来展望

本文回顾的累积证据支持将USP22视为HCC中适应性重编程的中心调节器的观点。USP22不仅仅作为一个致癌的去泛素化酶或转录共因子，而是作为一个关键的协调者，它使肿瘤细胞能够在治疗和微环境压力下存活、持续存在和进化。

出版同意

不适用。

作者贡献

梅浩浩和颜妮共同构思了这篇综述的范围和结构。梅浩浩进行了文献搜索，组织和总结了已发表的证据，并起草了手稿。颜妮提供了总体监督，对重要学术内容进行了严格审查，并完善了临床解释和呈现。两位作者都阅读并批准了最终的手稿。

CRediT作者贡献声明

梅浩浩：写作——审稿与编辑，写作——初稿，可视化，软件，资源，项目管理，方法学，调查，形式分析，数据管理，概念化。颜妮：写作——审稿与编辑，写作——初稿，可视化，软件，资源，项目管理，方法学，调查，形式分析，数据管理，概念化。

伦理批准和参与同意

不适用。

资助

这项工作得到了嘉兴市2024年科学技术规划项目（2024AD30105）的支持。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系，这些利益或关系可能会影响本文报告的工作。

致谢

不适用。