【科研动态】Nature Communications | 华中科技大学生命学院刘剑峰团队发现不同神经递质受体形成寡聚体变...

　　

G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor, GPCR）构成基因组中最大的膜蛋白家族，同时也是最重要的药物靶标家族之一，目前约有30%的上市药物通过靶向该类受体发挥作用。GPCR能够感知多样化的胞外信号，并通过激活不同类型的异三聚体G蛋白，启动特定的胞内信号级联反应。几乎每一种细胞类型都同时表达数十种不同的GPCR，由此引出一个重要的生物学问题：细胞如何精准整合来自多种受体的信号输入，并实现特异的生理输出？GPCR是否能够形成二聚体或寡聚体，长期以来是该领域内具有争议的科学问题。然而，近年来越来越多的研究表明，不同GPCR可以形成稳定或瞬时的异源寡聚体。深入研究GPCR异源寡聚体如何通过变构调控方式整合不同受体的信号输入，提出新的整合GPCR药理学理论将助力精准干预特定信号通路的创新药物研究。

2026年2月27日，生命科学与技术学院刘剑峰团队在Nature杂志子刊Nature Communications杂志发表题为“Allosteric activation of the glutamate receptor mGlu2 by the serotonin receptor 5-HT_2A”的研究论文，发现两类重要神经递质受体，代谢型谷氨酸受体2（mGlu2，属C家族GPCR）与血清素受体5-HT_2A（属A家族GPCR）形成的多聚体中，mGlu2通过和5-HT_2A通过七次跨膜区间相互作用将自身稳定在激活态，在无配体存在的情况下激活下游G蛋白信号，揭示了一种全新的GPCR寡聚体变构激活机制。

在这项研究中，研究人员以大脑中两类抗精神病药物靶点，mGlu2与5-HT_2A形成的异源复合物为模型，系统探究了不同家族GPCR之间变构相互作用的分子基础。通过整合分子动力学模拟、纳米抗体传感器及共振能量转移实验，研究证实5-HT_2A在细胞膜表面与mGlu2发生直接相互作用，并通过稳定mGlu2的活化态构象，发挥其正向变构调节作用。进一步结合半胱氨酸交联实验与构象传感技术，研究揭示了5-HT_2A对mGlu2受体变构调控的结构基础。此外，研究团队对mGlu2受体与44种A家族GPCR进行了系统筛选，发现该变构激活机制并非5-HT_2A所特有——包括多巴胺受体在内的多种A家族GPCR同样能够介导对mGlu2受体的变构调节。该研究拓展了我们对生命系统如何利用蛋白质间的变构相互作用，以在生理及病理状态下精细调控细胞反应这一核心机制的认识，为理解多种GPCR异源复合物，包括GPCR与其他跨膜蛋白形成的异源寡聚体的激活机制，提供了新的视角，同时也为开发靶向GPCR复合物组装及其信号转导过程的药物开辟了新思路。

图：无配体存在时，5-HT_2A受体通过跨膜区相互作用变构激活mGlu2受体示意图

华中科技大学生命科学与技术学院博士生盖思雨、林立、硕士生吴一尘和法国功能基因组研究所博士后孟际勇为该论文共同第一作者，刘剑峰教授和法国功能基因组研究所Pin JP和Rondard P研究员为共同通讯作者。该研究工作得到了科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金项目的支持。

文章链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-69939-3