靶向与肿瘤相关的交感神经可以调控三级淋巴组织，从而增强PD-1/PD-L1阻断疗法的疗效

《International Immunopharmacology》：Targeting tumor-associated sympathetic nerves orchestrates tertiary lymphoid structures to enhance PD-1/PD-L1 blockade efficacy

本研究发现，胃癌中交感神经浸润与不良预后及免疫检查点阻断治疗反应降低相关，机制涉及β肾上腺素信号抑制CXCL13+ CD8+ T细胞活性及三级淋巴结构形成，联合β受体阻滞剂与αPD-L1治疗可增强免疫应答，提示靶向交感信号可能改善多种癌症的免疫治疗效果。

　　

曾志勤|黄叶迪|沈嘉颖|吴伟|胡阳新|王晓明|彭瑞|赵梦雅|胡楚鹏|潘成

南京医科大学免疫学系，免疫微环境与疾病重点实验室，中国南京

摘要

肿瘤周围神经已被证实与肿瘤的发生和发展有关；然而，交感神经浸润对胃癌（GC）预后和免疫治疗反应的贡献仍不清楚。本研究显示，胃癌中高密度的TH⁺纤维与较差的生存率和较低的免疫检查点阻断（ICB）治疗反应性相关。交感神经支配与CXCL13⁺ CD8⁺ T细胞浸润及三级淋巴组织（TLS）的丰富程度呈负相关。在鼠模型中，使用6-OHDA进行化学去交感神经手术可抑制肿瘤生长，增强CXCL13⁺ CD8⁺ T细胞的效应功能，促进TLS形成，并减少肺转移。机制上，交感神经活动通过β-肾上腺素能信号通路抑制CD8⁺ T细胞介导的抗肿瘤免疫。治疗上，β-阻断剂阿替洛尔与αPD-L1疗法联合使用可协同增强抗肿瘤免疫，这表明交感神经信号通路是增强免疫治疗的有效靶点。跨癌症类型的分析进一步揭示了TH表达、免疫激活特征与αPD-1疗法疗效之间的负相关关系。综上，我们的发现表明交感神经浸润会抑制抗肿瘤免疫，限制αPD-L1疗法在胃癌中的疗效。通过靶向肾上腺素能信号通路来缓解这种免疫抑制作用——例如促进CXCL13⁺ CD8⁺ T细胞和TLS的形成——可能改善胃癌及其他恶性肿瘤的免疫治疗效果。

引言

胃癌（GC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率均很高。[1] 大多数患者在晚期才被诊断出来，对常规治疗（包括手术切除、化疗和放疗）的反应较差。[2] 由于肿瘤耐药性、转移和免疫逃逸，这些方法往往无法实现持久的临床益处。[2] 尽管免疫治疗最近成为多种恶性肿瘤的有希望的治疗策略，但其对胃癌的疗效仍有限且不稳定。[2],[3],[4] 这突显了更好地理解影响胃癌抗肿瘤免疫反应的内在和微环境因素的迫切需求。

免疫逃逸仍是免疫治疗成功的主要障碍，肿瘤微环境（TME）在此过程中起着核心作用。[5] TME由细胞和非细胞成分组成，包括肿瘤细胞、免疫细胞、血管、基质细胞和神经元，它们相互作用以调节肿瘤生长、转移和免疫治疗。[5],[6]

越来越多的证据表明神经信号通路对癌症进展和预后有影响，这增加了人们对癌症神经科学领域的兴趣。[7],[8],[9] 交感神经的激活已被证明会促进多种恶性肿瘤（包括乳腺癌、[10]胰腺癌[11]和前列腺癌[12]）的生长和转移。[12] 在肝细胞癌中，交感神经信号通路通过激活肿瘤细胞上的β2-肾上腺素能受体，促进肿瘤增殖、血管生成和侵袭。[13]

值得注意的是，恶性肿瘤内的交感神经浸润与免疫逃逸和临床结果相关，提示交感神经可能是潜在的治疗靶点。[6] 然而，肿瘤相关交感神经如何调节胃癌中的抗肿瘤免疫机制仍不明确。

三级淋巴组织（TLS）已成为抗肿瘤免疫和免疫检查点阻断（ICB）反应性的关键决定因素。[14] TLS在结构上类似于二级淋巴器官，由B细胞、T细胞、树突状细胞和基质成分组成，它们协调局部抗原呈递和适应性免疫激活。[14] 越来越多的证据表明，TLS的丰富程度与患者生存率的提高和免疫治疗效果的增强有关。[15]

值得注意的是，产生CXCL13的CD8⁺ T细胞被认为是TLS形成和维持的关键调节者，它们在功能上将细胞毒性T细胞程序与肿瘤内免疫组织联系起来。[16],[17] 尽管TLS在塑造治疗反应中的重要性已得到证实，但其肿瘤内发育的上游调控机制仍不明确。特别是，交感神经浸润是否调节胃癌中的TLS形成和CD8⁺ T细胞功能尚未阐明。

肿瘤微环境中交感神经与免疫细胞之间的相互作用日益受到关注，但尚未完全理解。[18] 通过释放去甲肾上腺素和乙酰胆碱等神经递质，神经元可以调节肿瘤生长和免疫反应。[7],[19] 基质来源的因子（包括神经生长因子）进一步促进肿瘤内的神经扩展，增强神经-肿瘤相互作用。[20] 在胰腺导管腺癌中，交感神经与CD163⁺巨噬细胞的空间邻近性支持了活跃的神经-免疫相互作用的存在。[21] 尽管交感信号通路与肿瘤进展和免疫逃逸有关，[9],[22] 但它是否以及如何重塑胃癌中的肿瘤内免疫结构（尤其是TLS形成和CD8⁺ T细胞功能）仍不清楚。此外，其对免疫治疗反应性的影响尚未从机制上明确。解答这些问题对于阐明神经信号通路如何影响癌症的免疫环境和治疗结果至关重要。

在本研究中，我们探讨了交感神经浸润在胃癌免疫微环境中的作用。首先，我们评估了胃癌组织中交感神经浸润是否与TLS密度、患者预后和免疫治疗反应性呈负相关。接着，我们分析了临床标本中交感神经的分布，并发现其与CXCL13⁺ CD8⁺ T细胞的效应功能呈负相关。

通过整合患者样本分析与公开可用的数据集，我们进一步探讨了肿瘤相关交感神经与胃癌患者免疫治疗结果之间的关系。最后，利用鼠模型，我们证明化学去交感神经手术可以抑制肿瘤生长和转移，并重塑免疫微环境以促进抗肿瘤免疫。

患者和标本

胃癌组织来自南京医科大学附属肿瘤医院接受手术切除或针刺活检的患者。所有患者在样本采集前均被告知研究内容并签署了知情同意书。临床和病理特征由专门研究胃癌的病理学家审核和确认。所有实验均符合政府指南和赫尔辛基宣言。

胃癌患者中，肿瘤内的交感神经与较差的预后和免疫治疗反应性相关

作为初步步骤，我们评估了人类胃癌肿瘤区域内局部神经浸润的存在及其潜在作用。针对交感轴突特异性标记物酪氨酸羟化酶（TH）的免疫荧光染色显示肿瘤组织内有明显的交感纤维浸润（图1A）。针对泛神经元标记物βIII-微管蛋白的染色进一步证实了胃癌肿瘤的广泛神经支配（图1A）。通过组织微阵列（TMA）分析

讨论

本研究表明，交感神经浸润是胃癌及其他恶性肿瘤中抗肿瘤免疫的一个先前未被充分认识的调节因素。通过整合临床标本、鼠模型和多组学分析，我们发现肿瘤内高密度的交感神经标记物酪氨酸羟化酶（TH）与免疫激活受损、对免疫检查点阻断的反应性降低以及不良的临床结果相关。

伦理声明

我们研究中从患者处收集标本已获得南京医科大学附属肿瘤医院当地伦理委员会的批准（批准编号2020–134）。所有实验均遵循相关指南和规定进行。

手稿准备过程中使用生成式AI和AI辅助技术的声明

在准备本手稿期间，作者使用ChatGPT来帮助提高文本的清晰度、语法和可读性。作者随后审查和编辑了内容，并对最终手稿的完整性和准确性负全责。

作者贡献声明

曾志勤：撰写——初稿撰写、可视化、验证、研究、数据分析。黄叶迪：可视化、验证、研究、数据管理。沈嘉颖：概念构思、方法学设计、监督、撰写——审阅与编辑。吴伟：可视化、验证、研究。胡阳新：可视化、验证、研究。王晓明：研究、数据分析。彭瑞：撰写——审阅与编辑、软件应用、项目协调

资助

本研究得到了国家自然科学基金（编号82403111和82,203,226）的支持。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文报告的工作。