《International Immunopharmacology》：Immunoregulatory kinases and T-cell pathways in DNA-damage response and autoimmune inflammation: Emerging roles of BUB1 and IGFL2
编辑推荐：
DNA损伤反应通过调控BUB1和IGFL2影响免疫应答与炎症，BUB1介导dsRNA代谢和干扰素信号，IGFL2调控巨噬细胞-成纤维细胞相互作用，二者在癌症免疫逃逸、自身免疫病及慢性感染中起关键作用。
作者：Sarad Pawar Naik Bukke, Ananda Kumar Chettupalli, Chetan Banbarilal Sharma, Chandrashekar Thalluri, Zohre Eftekhari, Tadele Mekuriya Yadesa
单位：坎帕拉国际大学药学与制药技术系，西校区，邮政信箱71，Ishaka，Bushenyi，乌干达
摘要
DNA损伤响应（DDR）被认为是免疫激活的关键调节因子，其中基因组压力充当了基因组生物化学与先天性和适应性免疫之间的接口。最新研究发现，有丝分裂激酶BUB1具有非经典性的细胞质功能，包括在基因毒性压力条件下调节内源性双链RNA（dsRNA）的积累和识别。BUB1通过RIG-I/MDA5增强I型干扰素信号传导，控制细胞因子的产生、干扰素刺激的基因转录以及抗肿瘤免疫监视，尤其是在放疗后；但同时它也会通过持续信号传导促进炎症。此外，由激活和耗竭的T细胞分泌的胰岛素样生长因子家族2（IGFL2）已被确定为驱动炎症性髓系细胞编程、成纤维细胞激活和组织再生的T细胞-单核细胞-成纤维细胞相互作用的重要介质。BUB1调控的细胞外（dsRNA）表达以及IGFL2介导的基质重塑可以被视为DDR激活与适应性免疫反应之间的病理界面。这些发现表明，BUB1和IGFL2是理解肿瘤学、免疫疗法和自身免疫疾病控制中治疗作用的核心免疫调节节点。
引言
DNA损伤与免疫信号在炎症中的结合被认为是当代免疫学和癌症生物学中发展最快的领域之一。此前，DNA损伤响应（DDR）被认为是一种基因组监控机制，可保护染色体、停滞细胞周期并协调DNA修复[1]。然而，最新研究表明该系统还作为一个强大的免疫调节中心，影响先天性和适应性免疫反应。细胞质核酸积累、细胞因子分泌、慢性炎症甚至自身免疫疾病都可能由异常的DDR引起[2]。同时，曾经仅与细胞分裂或T细胞激活相关的分子途径在细胞中也获得了免疫学意义[3]。两个意外发现的与免疫刺激和炎症疾病相关的DNA损伤信号调节因子是BUB1（一种有丝分裂纺锤体检查点激酶）和胰岛素样生长因子家族2（IGFL2，一种T细胞分泌因子）[4]。毫无疑问，原本被认为仅与着丝粒相关的BUB1现在也被发现会影响RNA双链的代谢，介导RIG-I样受体诱导的反应，并调节对基因毒性压力和放疗的干扰素反应。同时，IGFL2被重新认定为T细胞-单核细胞-成纤维细胞相互作用的介质，这种相互作用在类风湿性关节炎（RA）等自身免疫疾病中调节炎症性微环境的产生，同时也属于胰岛素样生长因子家族的成员[5]。尽管这两种分子在细胞中的位置不同，但它们在DNA损伤、自发免疫反应和失调的T细胞信号传导环境中功能上存在显著交集。这种结合在癌症、慢性感染和自身免疫中尤为明显，这些情况都表现出DDR活动的持续、细胞因子谱型的紊乱以及失调的T细胞反应。从广义上讲，DDR本身已成为一个活跃的免疫系统[3]。复制压力和DNA断裂会诱导微核和核DNA泄漏，从而激活环状GMP-AMP合成酶（cGAS）和干扰素基因刺激因子（STING），产生I型干扰素。相反，转录压力会增加内源性双链RNA的积累，这种RNA能被黑色素瘤分化相关蛋白5（MDA5）和TLR3识别。DDR还通过衰老相关分泌表型调节炎症反应，包括IL-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和IL-1β。长期的DDR信号传导可导致病理炎症和自身免疫疾病的最终发展。此外，DDR通过细胞抗原呈递调节适应性免疫，调节T细胞受体阈值，并通过持续暴露于干扰素而诱导T细胞耗竭[6]。因此，DDR位于免疫激活和基因组压力的交汇点[7]。
蛋白质激酶的进展
传统上与有丝分裂相关的蛋白质激酶也被发现具有在免疫信号传导中的意外功能。例如BUB1和NEK7参与核酸感知，以及其他直接连接先天免疫反应的激酶，它们通过调节抗原呈递、激活炎性小体、介导TLR介导的NF-κB信号传导和调节STING运输来发挥作用。作为炎症的核心决定因素，T细胞在特定疾病背景下发挥作用[8]。过度活跃的效应T细胞表达IFN-γ、IL-17A和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），这些因子在自身免疫疾病中导致组织损伤。相反，长期刺激或耗竭的T细胞在癌症和病毒感染中维持低度炎症，表达PD-1和LAG-3等抑制性受体。除了经典细胞因子外，T细胞还释放IGFL2，后者调节单核细胞活性和成纤维细胞激活，这是适应性和先天性免疫之间的关键环节[9]。
BUB1和IGFL2的深入研究
BUB1（Benzimidazoles 1无法抑制的萌芽蛋白）一直被认为是染色体分离所必需的有丝分裂纺锤体检查点激酶[14]。然而，最新研究表明，BUB1还具有非有丝分裂的关键作用，特别是在先天性免疫、dsRNA代谢、细胞因子调节和肿瘤炎症反应中[15]。这些发现将BUB1置于DNA损伤、RNA失调和癌症进展及治疗中的免疫反应的交汇点[1]。
DDR引发的免疫反应与自身免疫炎症的结合
DDR信号传导和自身免疫炎症不仅相关，而且相互融合：DDR产生的核酸和应激信号激活了保守的先天感知通路，进而重新配置适应性免疫并维持自身反应性回路[69]。下面将详细阐述这四个方面，并强调了分子机制、细胞结果以及这些过程与BUB1和IGFL2生物学的交汇点[70]。
BUB1和IGFL2在疾病中的相互作用
本文回顾了BUB1和IGFL2在疾病环境中的分子活性，探讨了它们在癌症（包括放疗效果、免疫逃逸和炎性小体动态）、自身免疫疾病（包括慢性关节炎症和组织破坏）以及慢性病毒感染（包括免疫耗竭和持续DDR）中的交汇或相互增强的病理生理学作用[89]。
靶向BUB1以调节DDR诱导的免疫激活
BUB1是一个有前景的治疗靶点，因为它位于有丝分裂调节和核酸介导的先天性免疫之间的接口。因此，可以通过两种互补的抗癌方法靶向BUB1：破坏有丝分裂以诱导肿瘤细胞死亡，并促进DNA损伤诱导的先天性免疫反应的激活——特别是细胞质dsRNA的积累和随后的MDA5/MAVS-I型干扰素的产生——从而使肿瘤更具免疫原性[110]。
限制与挑战
尽管机制合理，但基于免疫调节和DNA损伤响应（DDR）的疗法仍面临许多生物学和转化医学问题。BUB1是一种重要的蛋白质，在纺锤体组装检查点中起关键作用，对有丝分裂期间的染色体正确分离至关重要[124]。其系统性抑制作用可能在增殖组织（如骨髓、肠黏膜等）中引起严重毒性[12]。
结论
DNA损伤响应（DDR）信号传导与免疫控制的最新结合改变了目前对基因组压力如何转化为炎症、免疫反应和免疫功能障碍的理解。本文确定的两个机制和功能上相互融合的免疫调节节点BUB1和IGFL2，将DDR诱导的核酸感知与适应性免疫调节的重塑联系起来。
作者贡献声明
Sarad Pawar Naik Bukke：撰写、审稿与编辑、可视化、方法学设计、实验研究。
Ananda Kumar Chettupalli：撰写、审稿与编辑、初稿撰写、正式分析、概念构建。
Chetan Banbarilal Sharma：撰写、审稿与编辑、初稿撰写、正式分析、概念构建。
Chandrashekar Thalluri：撰写、审稿与编辑、初稿撰写、正式分析、概念构建。
Zohre Eftekhari：撰写、审稿与编辑。
伦理批准
不适用。
利益声明
所有作者声明在本研究中不存在利益冲突。
资金情况
作者未获得任何特定资金支持。
竞争利益声明
作者声明没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
