未达到万古霉素谷浓度预测值的因素在低于治疗剂量和高于治疗剂量水平时是否存在差异？一项针对重症患者的9年分层分析

《International Journal of Antimicrobial Agents》：Do Predictors of Vancomycin Trough Concentration Non-Attainment Differ for Subtherapeutic and Supratherapeutic Levels? A 9-Year Stratified Analysis in Critically Ill Patients

本研究通过回顾性队列分析342例危重患者vancomycin谷浓度（VTC），发现亚治疗性（<10 μg/mL）与年轻、低BUN、高eGFR相关，而超治疗性（>20 μg/mL）与糖皮质激素使用及低eGFR相关，目标VTC达成显著改善临床疗效。

　　

云阳|应珠|俊友|贾莉张|陶寅|王萍

中南大学湘雅医院药学系，中国长沙410008

摘要

目的

我们旨在采用分层方法，确定与危重成人万古霉素谷浓度（VTC）未达到目标值相关的因素。

方法

这项回顾性队列研究纳入了2014年9月至2022年12月期间342名ICU患者的万古霉素血浆谷浓度数据。根据VTC水平将患者分为亚治疗水平（<10 μg/mL）和治疗水平（≥20 μg/mL）两组，并比较了两组的临床特征、浓度分布和患者结局。通过多项逻辑回归和分层分析，确定了导致浓度未达标的风险因素（包括亚治疗组和治疗过组）。同时运用网络药理学方法，分析了可能与万古霉素相关急性肾损伤（VA-AKI）相关的潜在药物机制。

结果

总体而言，VTC达到目标值的比例为27.19%（93/342），且不同ICU之间存在差异。分层分析显示：在比较亚治疗水平与治疗水平的模型中，年龄较轻（p=0.020）、血尿素氮（BUN）较低（p=0.011）和肾小球滤过率（eGFR）较高（p=0.008）与VTC低于目标值相关；在比较治疗过水平与治疗水平的模型中，使用糖皮质激素（p=0.012）和eGFR较低（p=0.006）与VTC高于目标值相关。有3个基因（AR、IL6、SERPINA6）参与了糖皮质激素和VA-AKI的信号通路。目标组患者的细菌清除率最高（65.59%），且临床改善情况优于治疗过组（p=0.006）。

结论

万古霉素谷浓度未达到目标值的预测因素具有浓度特异性：年龄较轻、BUN较低和eGFR较高容易导致VTC低于目标值，而使用糖皮质激素和eGFR较低则容易导致VTC高于目标值。达到目标VTC水平有助于提高治疗效果。我们的研究可能为促进万古霉素谷浓度的达标提供有益的见解。

引言

万古霉素仍然是治疗危重患者严重耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染的基石药物[1]。尽管其应用广泛，但由于治疗指数较窄且患者生理状况高度变异，使得在危重患者中实现万古霉素的目标浓度仍具有挑战性[2,3]。当前指南建议将万古霉素谷浓度维持在10–20 μg/mL的目标范围内，以平衡疗效和肾毒性风险[3]。对于普通感染患者，推荐的目标浓度为10–15 μg/mL；而对于严重MRSA感染患者（如脑膜炎、骨髓炎、菌血症、感染性心内膜炎和医院获得性肺炎），建议的目标浓度为15–20 μg/mL[3]。尽管许多研究建议通过监测AUC/MIC（浓度-时间曲线下面积与最低抑菌浓度比值）来优化万古霉素疗效并减少不良反应，但基于谷浓度的管理仍是主要的临床策略，尤其是在资源有限的环境中[4,5]。

实现万古霉素谷浓度目标值对于优化疗效和降低毒性至关重要。然而，总体而言，VTC达标率仍不理想，既往研究报道的达标率在30.68%至50.30%之间[4],[6],[7],[8],[9]。现有证据表明，多个因素会影响万古霉素谷浓度：人口统计学特征（高龄患者VTC较高[9]，高体质指数（BMI）与VTC降低相关[6]）；肾功能指标（如肌酐清除率降低和血清肌酐水平升高会增加VTC[10],[11],[12]）；炎症状态（C反应蛋白（CRP）水平升高与VTC升高相关[12]；营养状况（低白蛋白血症可能提高VTC[10]）；以及给药方案（非12小时给药方案会影响谷浓度[11]）。

与其他大多数药物的作用部位不同，万古霉素主要作用于细菌细胞壁，目前关于同时使用的药物对万古霉素谷浓度影响的研究非常少[13]。万古霉素具有肾毒性，同时使用的药物可能通过调节肾脏中的共同通路来影响其血药浓度。本研究纳入了可能影响危重患者万古霉素浓度的药物，并对确认会影响万古霉素浓度的药物进行了药物-基因相互作用网络分析，以探讨这些药物对万古霉素相关急性肾损伤的分子机制及其对万古霉素血浆浓度的影响。

值得注意的是，很少有研究专门探讨影响危重患者VTC达标的目标因素。这一研究空白具有重要的临床意义，因为这类患者具有独特的生理特征（如肾功能波动、严重的全身炎症和复杂的多药使用情况），这些因素都会改变万古霉素的药代动力学[14,15]。为填补这一空白，本研究全面分析了成人危重患者的VTC达标情况，包括达到目标VTC的患者的人口统计学和临床特征、VTC未达标的分层风险因素（如亚治疗水平<10 μg/mL的相关因素），以及VTC达标与临床结局之间的关联。

研究片段

患者

本研究是一项单中心回顾性队列研究，研究对象为2014年9月至2022年12月期间入住中南大学湘雅医院不同类型重症监护病房（ICU，包括普通ICU、呼吸ICU、神经外科ICU和心脏外科ICU）的成人住院患者。纳入标准为接受万古霉素治疗≥48小时且进行了稳态谷浓度监测的患者。排除标准包括：

临床特征

经过全面筛选后，共有361名患者入选。经过严格筛选后，最终纳入342名患者（占94.7%[342/361]），其中19名患者被排除（占5.3%[19/361]），具体排除情况见图1。研究组患者的万古霉素谷浓度分布如下：<10 μg/mL（26.32%[90/342]）（表1）。各组之间存在显著差异。

讨论

这项回顾性队列研究评估了危重成人患者的万古霉素谷浓度达标情况及其影响因素和临床结局。我们首先通过分层分析确定了与VTC未达标相关的风险因素。在比较亚治疗水平与治疗水平VTC的模型中，年龄较轻、采血当天BUN较低和eGFR较高的患者，其VTC未达标的风险较低。

结论

万古霉素谷浓度未达标的预测因素具有浓度特异性：年龄较轻、BUN较低和eGFR较高与VTC低于目标值相关，而使用糖皮质激素和eGFR较低与VTC高于目标值相关。达到目标VTC水平有助于提高治疗效果。我们的研究可能为促进万古霉素谷浓度的达标提供有益的见解。

资金支持

本研究未获得任何资金支持。

伦理批准

本研究方案已获得中南大学湘雅医院医学伦理委员会的审查和批准（批准编号：2018091074）。鉴于本研究的回顾性性质，伦理委员会免除了书面知情同意的要求。为保护患者隐私和保密性，所有可识别的个人信息（包括患者姓名、医院编号、入院日期和联系方式）均已删除。

序列信息

不适用。

数据获取

如需获取本文相关数据，可联系通讯作者。

作者贡献

研究设计与构思：王萍；数据收集：应珠、云阳、俊友；数据解读：云阳、王萍。云阳起草了初稿，其他所有作者均对初稿进行了审阅和修改，所有作者对研究做出了实质性贡献。