《The American Journal of Clinical Nutrition》：Longitudinal Micronutrient Exposure Reveals Country-Specific Associations with Risk of Celiac Disease in Genetically Susceptible Children: The Prospective TEDDY Cohort: Nutrient Intake and Risk of Celiac Disease
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乳糜泻自动免疫反应与儿童期微量营养素摄入的关联性研究显示，在携带HLA风险基因的6,520名儿童中，19%发展为CDA，7.8%确诊乳糜泻。纵向数据分析表明，瑞典儿童中维生素D（每5μg/1000kcal摄入增加HR 1.23）和铁（每5mg/1000kcal增加HR 1.70）摄入量与CDA和乳糜泻风险显著相关，且存在国家特异性关联。
金敏·杨（Jimin Yang）| 拉扎鲁斯·K·姆兰巴（Lazarus K. Mramba）| 埃琳·M·哈德·阿夫·塞格斯塔德（Elin M. H?rd af Segerstad）| 卡勒·库尔帕（Kalle Kurppa）| 乌拉·乌西塔洛（Ulla Uusitalo）| 卡琳·安德伦·阿伦松（Carin Andrén Aronsson）| 玛丽安·J·雷弗斯（Marian J. Rewers）| 理查德·A·麦金多（Richard A. McIndoe）| 乔尔马·托帕里（Jorma Toppari）| 安妮特-G·齐格勒（Anette-G. Ziegler）| 威廉·A·哈戈皮安（William A. Hagopian）| 贝娜·阿科尔卡尔（Beena Akolkar）| 杰弗里·P·克里斯彻（Jeffrey P. Krischer）| 吉尔·M·诺里斯（Jill M. Norris）| 苏维·M·维尔塔宁（Suvi M. Virtanen）| 丹尼尔·阿加德（Daniel Agardh）
南佛罗里达大学莫尔萨尼医学院健康信息学研究所，坦帕，佛罗里达州
摘要
背景
营养摄入在乳糜泻发病机制中的作用尚未得到充分理解。
目的
研究在遗传上具有风险的儿童中，儿童时期特定维生素和矿物质的长期摄入是否与乳糜泻自身免疫（CDA，主要结果）和乳糜泻（次要结果）相关。
方法
在TEDDY观察性研究中，共有6,520名携带HLA易感基因的儿童从2岁到13岁期间每年接受组织转谷氨酰胺酶自身抗体（tTGA）的检测。CDA定义为两次检测结果间隔≥3个月仍呈tTGA阳性。乳糜泻的诊断标准为活检确认的Marsh评分≥2或连续两次检测的tTGA平均值≥100 U/mL。通过重复的3天饮食记录评估微量营养素的摄入情况，并使用时间依赖的Cox比例风险模型和贝叶斯联合模型计算调整后的风险比（HRs）。
结果
在6,520名儿童中，有1,268人（19%）发展为CDA，479人（7.8%）被诊断为乳糜泻。两种模型的结果均表明，不同国家之间的关联存在异质性，例如叶酸在不同年龄段表现出偶发性的正相关或负相关。在瑞典，较高水平的维生素D摄入（每1000千卡5微克）与CDA和乳糜泻的风险增加有关，其中5岁时的风险增加最为显著（HR：1.23，95%CI：1.11，1.37；p<0.001），4岁时的风险增加也较为明显（HR：1.20，95%CI：1.03，1.40；p=0.021）。较高水平的铁摄入（每1000千卡5毫克）同样与CDA和乳糜泻的风险增加相关，尤其在5岁以下儿童中风险最高（CDA的HR：1.70，95%CI：1.39，2.08；p<0.001；乳糜泻的HR：1.80，95%CI：1.37，2.36；p<0.001）。
结论
研究发现，儿童时期微量营养素的摄入与CDA和乳糜泻的风险之间存在一定程度的国家特异性关联，这可能反映了地区饮食习惯、强化政策以及宿主因素对疾病发病机制的影响。
引言
乳糜泻是一种系统性自身免疫性疾病，其病因涉及遗传因素和环境因素的复杂相互作用。尽管遗传因素在疾病风险中起重要作用，但大多数携带HLA-DQ2.5、DQ2.2或DQ8风险基因型的人并不会产生与乳糜泻相关的组织转谷氨酰胺酶自身抗体（tTGA）。
TEDDY研究（The Environmental Determinants of Diabetes in the Young）是针对乳糜泻的最大规模前瞻性出生队列研究之一，该研究表明tTGA血清转化率和乳糜泻的发病率在5岁前达到峰值。早期儿童期的饮食与乳糜泻的发展有关，较高的麸质摄入量和较低的膳食纤维摄入量会增加患病风险。数据还显示，乳糜泻的关联取决于生命最初几年的总体饮食摄入情况，但尚无证据表明特定营养素是主导因素。TEDDY研究中未发现孕期母亲补充铁剂与乳糜泻有关，但在挪威母亲、父亲和儿童队列（MoBa）中，调整儿童铁摄入量后观察到风险增加。关于维生素D的作用仍存在争议。虽然麸质的作用已得到明确，但这些数据强调了研究其他早期微量营养素暴露是否对乳糜泻发病机制有影响的必要性。尽管对已确诊患者的微量营养素缺乏进行了大量研究，但关于它们在疾病发展中的作用的证据仍然有限且存在矛盾。此外，很少有研究明确探讨在不同烹饪文化、喂养习惯以及食品生产和强化政策影响下，各国微量营养素与疾病之间的关联是否存在差异。
本研究的目的是利用在TEDDY各国统一收集和处理的饮食数据，探讨儿童时期特定微量营养素的摄入是否与持续存在tTGA（即乳糜泻自身免疫，主要结果）以及在血清转化后五年内确诊乳糜泻（次要结果）的风险相关。我们假设，在考虑已知风险因素（包括麸质摄入）后，单个营养素的摄入水平与CDA或乳糜泻的风险无独立关联。
研究人群
TEDDY研究是一个多国前瞻性出生队列，旨在研究携带增加疾病风险的HLA基因型的儿童1型糖尿病和乳糜泻的病因。招募工作于2004年至2010年间在美国（科罗拉多州、乔治亚州/佛罗里达州、华盛顿州）和欧洲（芬兰、德国、瑞典）进行。截至2023年4月30日，8,676名登记儿童中有7,008名至少接受过一次乳糜泻的tTGA检测。
结果
共有6,520名儿童纳入分析，中位随访时间为12.96年（IQR：4.97–13.0年）。其中1,268名儿童（19.4%）被确诊为CDA，中位诊断年龄为3.6岁（IQR：2.3–5.6岁）。在CDA患儿中，479名（37.8%）在确诊后五年内被诊断为乳糜泻，中位诊断年龄为3.3岁（IQR：2.1–5.2岁）。
讨论
TEDDY队列的这项前瞻性分析表明，总体而言，儿童时期大多数微量营养素的摄入与血清转化后五年内的CDA或随后乳糜泻的风险无一致关联。敏感性分析确认，维生素A、C、E、K、B6、B9、B12、铜和硒的摄入与CDA和乳糜泻的风险存在偶发性的关联。相比之下，较高水平的维生素D和铁摄入与CDA和乳糜泻的风险增加显著相关。
TEDDY研究团队成员
科罗拉多临床中心：
玛丽安·雷弗斯（Marian Rewers），医学博士，首席研究员
1,4,6,9,10，
金伯利·鲍蒂斯塔（Kimberly Bautista）11，
朱迪思·巴克斯特（Judith Baxter）8,911，
丹尼尔·费利佩-莫拉莱斯（Daniel Felipe-Morales），
布里吉特·I·弗罗纳特（Brigitte I. Frohnert），医学博士，博士2,13，
玛丽莎·斯塔尔（Marisa Stahl），医学博士12，
帕特里夏·格苏阿尔多（Patricia Gesualdo）2,6,11,13，
米歇尔·霍夫曼（Michelle Hoffman）11,12,13，
兰迪·约翰逊（Randi Johnson），博士2,3，
雷切尔·卡本（Rachel Karban）11，
埃德温·刘（Edwin Liu），医学博士12，
吉尔·诺里斯（Jill Norris），博士2,3,11，
霍莉·奥唐奈（Holly O’Donnell），博士8，
安德烈亚·斯特克（Andrea Steck），医学博士3,13，
凯瑟琳·沃（Kathleen Waugh）6,7,11。
科罗拉多大学安舒茨医学中心，芭芭拉·戴维斯儿童糖尿病中心。
委员会组成
1辅助研究委员会，
2饮食委员会，
3遗传学委员会，
4人类受试者/宣传/出版物委员会，
5免疫标志物委员会，
6感染因子委员会，
7实验室实施委员会，
8心理社会委员会，
9质量保证委员会，
10指导委员会，
11研究协调委员会，
12乳糜泻委员会，
13临床实施委员会。
作者披露
请参阅单独的文件。
数据获取
TEDDY研究的数据将在NIDDK中央存储库（NIDDK-CR）网站上的研究资源（R4R）处提供：
https://repository.niddk.nih.gov/。
写作过程中使用生成式AI和AI辅助技术的情况
作者在准备本研究报告时未使用生成式AI和AI辅助技术。
资金支持
TEDDY研究得到了美国国家糖尿病、消化系统疾病和肾脏疾病研究所（NIDDK）、美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）的资助，资助编号包括U01 DK63829、U01 DK63861、U01 DK63821、U01 DK63865、U01 DK63863、U01 DK63836、U01 DK63790、UC4 DK63829、UC4 DK63861、UC4 DK63821、UC4 DK63865、UC4 DK63863、UC4 DK63836、UC4 DK95300、UC4 DK100238、UC4 DK106955、UC4 DK112243、UC4 DK117483、U01 DK124166、U01 DK128847以及合同编号HHSN267200700014C。
致谢
JMR、RAM、JT、AGZ、WAH、BA、JPK、JMN、SMV和DA设计了研究；JY、EMH、KK、UU和CAA参与了研究；LKM分析了数据；JY、LKM和DA撰写了论文。JY、LKM和DA对最终内容负主要责任。所有作者均阅读并批准了最终版本。
