《Frontiers in Neurology》：Vascular malformations of the head and neck and a molecularly guided precision therapy framework
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这篇综述系统阐述了头颈部血管畸形的精准治疗新范式。文章核心在于摒弃传统的基于表型的治疗，转向以分子通路（PI3K-AKT-mTOR 和 RAS-MAPK 轴）为核心的病因学治疗框架。综述重点评述了三种主要靶向药物——mTOR抑制剂（如西罗莫司）、PI3Kα抑制剂（如阿培利司）和 MEK抑制剂（如曲美替尼）的机制、适应症与临床证据，为头颈部这类高功能风险疾病的机制性、可持续治疗提供了临床可操作的路径。
头颈部血管畸形精准治疗的基石：从表型描述到通路驱动
头颈部血管畸形因其毗邻气道、颅神经、感觉器官和脑血管，具有很高的致残率。尽管国际血管异常研究学会（ISSVA）的分类标准统一了诊断术语，但治疗决策长期以来仍主要基于表型和以手术/介入操作为中心。近年来基因组学的进展揭示，许多血管畸形是内皮细胞信号传导失调驱动的疾病，这使得治疗范式得以转向基于病因和机制的疗法。本综述旨在为头颈部血管畸形的管理提出一个分子引导的精准治疗框架，特别聚焦于能够改变疾病根本生物学的病因学药物治疗。
1. 血管畸形病因学治疗的基础
ISSVA分类系统根据血流动力学和受累血管类型（静脉、淋巴管、动静脉等）为血管畸形提供了重要的诊断框架，促进了多学科沟通。然而，这一基于表型的系统存在核心局限：描述性标签并不总是与决定治疗反应的关键分子机制相对应。具有相似临床特征甚至相同ISSVA标签的病变，可能由截然不同的分子机制驱动，最主要的是PI3K-AKT-mTOR或RAS-RAF-MEK-ERK信号通路的失调，其对治疗的敏感性根本不同。此外，血管畸形中体细胞嵌合现象普遍存在，增加了基于表型推断的复杂性。对于位于头颈部的病灶，由于靠近重要结构，传统手术、硬化或栓塞等治疗手段可能不彻底、风险高且易复发。正是在这些情况下，旨在修正疾病生物学的药物治疗显得至关重要。
当前，血管畸形诊疗已开始从“诊断优先、手术优先”的模式，转向基于信号通路的治疗选择。识别占主导地位的信号轴（最常见的是PI3K通路或RAS/MAPK通路）来指导靶向治疗选择，已成为新的方向。大规模基因组学研究加速了这一转变，证实了可操作基因变异存在于多种血管畸形表型中，且这些发现可直接改变治疗策略。
2. 可干预血管畸形的分子架构
当前方法强调将潜在信号通路作为治疗决策的实用基础。血管畸形中最具一致性的可干预生物学机制集中在两条主导信号轴：PI3K通路和RAS/MAPK通路。
2.1 血管畸形中的PI3K通路信号
PI3K通路调节内皮细胞的生长、存活、代谢和通透性，是血管畸形生物学中被最深入研究的驱动因素之一。I类PI3Kα由PIK3CA基因编码，其激活导致下游AKT和 mTOR复合体1（mTORC1）的活化。在静脉和淋巴管内皮中，该信号轴促进细胞增殖、存活、糖酵解代谢并增加血管通透性。在人类疾病中，其作用主要通过体细胞激活的PIK3CA变异和TEK（TIE2）基因的激活突变来确立。功能获得性TEK突变导致PI3K-AKT-mTORC1通路持续激活，是散发性静脉畸形的主要原因。而激活的PIK3CA变异则在静脉畸形、淋巴管畸形、复合性低流量畸形及节段性过度生长综合征谱系（PROS）中扮演核心角色。
这种信号拓扑结构具有直接的治疗意义。mTOR抑制剂（如西罗莫司、依维莫司）通过抑制mTORC1发挥作用，临床上可导致许多PI3K-AKT-mTOR驱动畸形的症状稳定、肿胀和渗漏减少以及部分体积缩小。然而，由于mTORC1位于PI3Kα和AKT的下游，上游信号可能仍保持完整。相比之下，PI3Kα抑制剂（如阿培利司）直接靶向PIK3CA编码的催化亚基，能更完全地抑制PIP3生成和AKT激活。转化和临床数据显示，在PIK3CA驱动的疾病中，直接抑制PI3Kα可产生更显著的病灶消退和过度生长控制效果，尤其是在mTOR抑制仅产生部分反应时。
2.2 血管畸形中的RAS/MAPK通路信号
RAS-RAF-MEK-ERK级联反应是核心的内皮信号轴，控制增殖、迁移、出芽行为和血管重塑。激活的RAS蛋白招募RAF激酶，并启动通过MEK1/2到ERK1/2的磷酸化级联反应。在内皮细胞中，持续的ERK激活会改变动静脉身份程序，增加异常分流，并驱动高流量动静脉连接和病理性淋巴管重塑。
在多种血管畸形表型中已发现了KRAS、NRAS、BRAF和MAP2K1基因的复发性体细胞激活变异。例如，体细胞激活的MAP2K1突变是颅外动静脉畸形（常累及面、头皮和颈部）的常见原因；而KRAS激活突变则在大部分脑动静脉畸形中被发现。在复杂的淋巴管异常谱系中，功能获得性ARAF和NRAS变异分别是中枢传导淋巴管畸形和卡波样淋巴管瘤病的驱动因素。
这些机制见解与治疗直接相关，因为MEK1/2是一个关键的信号检查点，抑制MEK可以统一地抑制ERK通路输出，而不受上游特定RAS或RAF改变的影响。曲美替尼是一种变构MEK1/2抑制剂。在RAS/MAPK驱动的淋巴疾病和动静脉畸形模型中，MEK抑制与淋巴漏消退、疾病稳定或部分病灶消退相关。
2.3 体细胞嵌合、分子诊断与通路分配
大多数血管畸形的致病变异是合子后发生的，因此仅存在于一部分细胞中（体细胞嵌合），这解释了病变的局灶性以及为何血液检测常为阴性。嵌合性是常规临床工作中漏诊分子诊断的主要原因，也是现代精准框架必须克服的核心障碍。
这些生物学现实对分子诊断有重要影响。虽然病变组织仍是许多畸形诊断率最高的样本，但在头颈部疾病中，组织取样常因风险而具有挑战性。在此背景下，游离DNA（cfDNA）策略变得越来越有价值。从血浆或病灶相关液体（如囊液、淋巴液）中分离的cfDNA可以检测低水平的体细胞变异，提供一种微创的分子诊断途径。在实际应用中，cfDNA的检出率与总体疾病负荷相关。变异等位基因频率（VAF）低是许多病变的常态而非例外，这要求检测必须具备足够的灵敏度。
尽管ISSVA分类对于诊断、沟通和手术规划仍然至关重要，但它并非设计为治疗算法。多种分子病因可导致单一表型，反之，共享的通路激活可将不同的表型统一在共同的诊疗逻辑之下。这种基于通路的观点提供了从分子诊断到靶向治疗的桥梁。
3. 靶向PI3K-AKT-mTOR轴
3.1 mTOR抑制剂
在血管和淋巴管畸形中，mTOR抑制剂被用作病因性、修正疾病的策略，旨在抑制维持病变活性的失调信号状态。西罗莫司是血管畸形诊疗中最广泛使用的mTOR抑制剂，拥有最扎实的临床证据基础。
对mTOR抑制反应最好的头颈部分型主要属于三个临床类别：1）淋巴管畸形；2）静脉淋巴管混合畸形；3）复杂性淋巴管畸形。前瞻性临床证据已确定西罗莫司是治疗复杂性血管畸形的有效系统疗法。基因组分层进一步明确了治疗预期和升级路径。从实践角度看，通常需要进行治疗药物监测，并针对细胞减少、肝肾功能障碍、代谢异常（特别是血脂异常）和黏膜毒性等进行纵向监测。
3.2 针对PIK3CA驱动疾病的直接PI3K抑制
当PIK3CA是疾病信号层级的首要驱动因素时，直接PI3Kα抑制在机制上最具说服力。阿培利司是目前用于PIK3CA驱动血管畸形的主要PI3Kα抑制剂。它已获得FDA批准用于治疗需要系统治疗的严重PIK3CA相关过度生长谱系（PROS）患者，这与许多头颈部严重表型高度相关。
临床证据支持阿培利司可减少畸形大小和局部过度生长，改善症状和功能，并减少有创操作需求。对于血管畸形患者（常为儿童且需长期治疗），毒性管理和用药顺序考量尤为重要。高血糖是最常见且最重要的不良反应，皮疹和腹泻也常见。当代实践中有两种主要用药顺序策略：先使用mTOR抑制剂，疗效不足或不耐受时升级至PI3K抑制；或对于确诊的严重PIK3CA驱动疾病，直接首选PI3K抑制。
4. 靶向RAS/MAPK通路：MEK抑制剂
过去十年的一个重要概念进展是认识到许多血管畸形是由导致ERK激活的体细胞激活变异驱动的，这将这些疾病重新定义为信号驱动性疾病，并为MEK靶向治疗提供了直接依据。这一见解对头颈部疾病尤为重要。
曲美替尼已成为血管畸形文献中的主要MEK抑制剂。基因组导向的MEK抑制遵循一致的治疗逻辑：当存在MAPK激活的遗传或通路证据时获益最大。临床上，它与淋巴漏消退、功能改善、疾病稳定和部分病灶消退相关。
由于患者可能需要长期治疗，长期安全性策略至关重要。管理通常包括基线和定期心脏超声、眼科评估以及积极的皮肤和胃肠道症状管理。
5. 在临床实践中实施精准病因学治疗
5.1 头颈部疾病的通路引导工作流程
一个实用的血管畸形精准医学工作流程始于临床风险评估，同时沿着两个互补的诊断路径进行：一是表型/解剖学定义（基于ISSVA分类和高质量影像）；二是分子驱动因素确定（使用基因组学将病变映射到主导信号轴）。在当代多学科中心，治疗选择日益锚定于通路身份。
实践中常用的通路驱动算法遵循几个可重复的步骤：首先通过临床和影像确认病变分类和紧急性；其次，使用最佳可用样本进行分子检测并分配主导信号轴（PI3K通路或RAS/MAPK通路）；第三，预先设定明确的目标并定义成功或失败的标准，强调功能性终点；最后，在预定间隔期重新评估，并根据反应、毒性和更新的分子证据升级、转换或降级治疗。
5.2 基因组取样、嵌合性与检测策略
由于血管畸形中的可操作变异常为体细胞嵌合，将基因组学整合到常规诊疗中，需要将取样策略和检测灵敏度视为核心临床决策。当安全可行时，应追求诊断率最高的样本（通常是病变组织）。当活检风险高时，应优先考虑在临床指征的操作中机会性取样，并采用分级测序策略，包括利用液体活检样本（如淋巴液来源的cfDNA）。cfDNA阳性结果可能避免高风险活检，但阴性结果不能排除嵌合驱动因素，应结合疾病负荷等因素综合解读。
5.3 疗效评估、手术整合与维持治疗
实施精准治疗时，明确的疗效评估至关重要。一个稳健的方法需结合临床、影像学和实验室终点。在头颈部护理中，临床终点优先关注气道症状、吞咽/喂养状态、言语影响、疼痛、出血/渗漏、感染频率及患者报告的生活质量。影像学上，采用标准化的MRI协议和体积分析进行纵向比较。
头颈部血管畸形需要特别仔细地实施病因学治疗，因为轻微的病变进展就可能威胁关键结构。现代多学科诊疗强调，最佳结局通常源于系统病因治疗与介入放射学和/或外科手术的有意整合，而非将这些方式视为互斥。常见组合模式包括：在侵入性操作前使用新辅助靶向治疗以减少炎症和病灶体积；以及在手术后使用辅助靶向治疗以抑制驱动复发的潜在通路生物学。
由于许多病变是慢性和嵌合性的，长期维持和复发管理是核心现实问题。对于部分严重表型，可能需要“维持治疗”思维，并为有效的治疗者定义明确的减量、停药和复发后再治疗的阈值。
5.4 长期安全性与伦理考量
血管畸形的精准病因治疗必须解决长期安全性和伦理问题，特别是多数药物最初为肿瘤开发，且许多应用仍属于超说明书用药。实施时最好有标准化的不良事件监测和多学科毒性管理团队支持。知情同意应明确关于证据水平、替代方案和长期儿科结局的不确定性，并应优先考虑在可行时参与登记研究和临床试验。
6. 结论与未来方向
尽管取得了重大进展，分子引导的病因学治疗在头颈部疾病中的常规实施仍面临一些障碍，主要包括：1）不完全的分子诊断（尤其在嵌合性疾病中）；2）表型-基因型复杂性超出“一个标签对应一种药”的简单模式；3）即使确定通路后，选择最佳初始药物和用药顺序的策略仍未统一；4）儿童长期治疗的安全性和疗效持久性数据有限。
新兴技术有望推动该领域从“尽力精准”走向常规精准。cfDNA已能在无需手术的情况下提供分子诊断。在发现层面，单细胞和空间分析技术有望解释生物学异质性并揭示新的治疗靶点。当基因数据不明确时，功能测试（使用内皮模型、类器官等）正越来越多地用于确认通路激活和预测药物反应。
要从开创性的个案成功转向可预测的临床获益，至少需要在四个领域实现标准化：诊断流程、治疗选择算法、疗效评估终点集以及保留和加强多学科团队协作的医疗服务模式。
总而言之，本综述的核心信息是：当治疗选择锚定于通路生物学而非单纯的描述性表型时，病因学药物才最为合理和有效。大规模整合基因组学已确立了机制匹配疗法的可行性，而平行的治疗证据也证实通路抑制在适当选择的患者中可以修正疾病。对于头颈部血管畸形，下一阶段的进展取决于使这一精准框架成为标准而非例外。
