《Frontiers in Pain Research》：Antibiotic therapy as a risk factor for chronic residual and phantom limb pain after combat-related amputation: a 212-patient cohort study
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本项针对战伤截肢者的回顾性队列研究揭示，长期（>21天）及联合（≥2种）抗生素（特别是氟喹诺酮类和甲硝唑等神经活性抗生素）的使用，与慢性残肢痛（RLP）和幻肢痛（PLP）的发生风险增高显著相关。研究提示，临床在控制感染的同时，需关注抗生素的神经毒性潜能，并将抗微生物药物管理（AMS）与疼痛早期筛查相结合，以改善患者远期预后。
背景
在战伤所致的截肢中，患者常面临慢性疼痛的困扰，主要包括慢性残肢痛（RLP）和幻肢痛（PLP），二者合称为慢性截肢后疼痛（ChPAP）。感染是这类创伤的常见并发症，抗生素（AB）治疗是控制感染、保全生命和肢体的标准手段。然而，越来越多的证据表明，长期或联合使用抗生素，特别是某些具有神经活性的种类，可能通过神经毒性、神经炎症及破坏肠道菌群-肠-脑轴等机制，参与慢性疼痛的发生与发展。本研究旨在探究抗生素使用（疗程、种类和联用方案）与战伤截肢后军事人员RLP和PLP发生之间的关联。
材料与方法
本研究为一项回顾性队列研究，在乌克兰的三家军事转诊医院开展，时间跨度为2022年3月至2024年12月。研究共纳入了212名因战伤导致创伤性肢体截肢的成年男性患者（年龄19-56岁）。
研究收集了患者的人口统计学资料、截肢水平、初始创伤严重程度及感染情况（以菌落形成单位CFU > 106作为严重感染的标准）。抗生素使用信息包括药物种类（如β-内酰胺类/头孢菌素、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、硝基咪唑类/甲硝唑、恶唑烷酮类/利奈唑胺）、给药途径、持续天数（分为≤14天、15-21天、>21天）以及是否为联合疗法（≥2种抗生素联用）。
疼痛评估在截肢后3、6、12个月进行，通过数字评定量表（NRS）评估疼痛强度。采用神经病理性疼痛问卷（DN-4）筛查神经病理性疼痛（得分≥4分为阳性）。慢性疼痛定义为持续时间超过6个月的疼痛。
统计分析方面，研究采用描述性统计、卡方检验和方差分析。为深入探究抗生素使用模式，研究进行了主成分分析（PCA）以降维，随后使用Ward最小方差法进行聚类分析，基于抗生素暴露特征（种类、数量、疗程）及临床协变量（如年龄、截肢水平、感染严重程度）识别患者亚组。最后，通过多变量逻辑回归分析，确定慢性疼痛发生的独立预测因子。
结果
在212名参与者中，94人（44.3%）出现了持续超过3个月的慢性疼痛。其中，32人仅有RLP，28人仅有PLP，34人（占慢性疼痛患者的36.2%）两者兼具，显示出疼痛表现的复杂性。
抗生素使用特征与慢性疼痛风险显著相关：
- 1.
疗程与风险：抗生素使用超过21天的患者，慢性疼痛发生率为59.2%，显著高于使用≤14天的患者（27.1%），p < 0.001。
- 2.
联用与风险：接受联合抗生素治疗的患者慢性疼痛发生率为51.4%，高于接受单药治疗的患者（33.7%），p = 0.004。
多变量逻辑回归分析进一步确认：
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抗生素疗程>21天是慢性疼痛的独立风险因素，其比值比（OR）为2.89（95% CI: 1.64–5.10; p < 0.001），即风险增加近3倍。
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联合抗生素疗法也是独立风险因素（OR = 1.83; 95% CI: 1.07–3.13; p = 0.027）。
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在各类抗生素中，氟喹诺酮类的使用与慢性疼痛风险增加超过2倍相关（OR = 2.42; 95% CI: 1.13–5.21; p = 0.021）。
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严重初始感染有增加风险的趋势，但未达到统计学显著性（p = 0.115）。
在94名慢性疼痛患者中，65%（61人）存在神经病理性疼痛症状。特定抗生素种类与神经病理性疼痛高度相关：
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在服用氟喹诺酮类（n=28）的患者中，75%（21人）出现神经病理性疼痛。
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在服用甲硝唑（n=19）的患者中，79%（15人）出现神经病理性疼痛。
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相比之下，服用头孢菌素（n=74）的患者中，该比例为36%。
此外，使用超过两类抗生素与更高的疼痛强度相关（p = 0.03）。
聚类分析揭示了两种截然不同的抗生素暴露模式：
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集群1（高暴露集群）：以频繁、联合使用氟喹诺酮类、甲硝唑和氨基糖苷类等神经活性抗生素为特征。这些药物已知具有神经毒性、可激活胶质细胞、诱导线粒体功能障碍。该集群患者被认为是慢性疼痛发生的高风险亚组。
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集群2（低暴露集群）：主要与标准预防性方案和较短疗程的抗生素使用相关。
基于抗生素暴露特征预测慢性疼痛的受试者工作特征（ROC）曲线下面积（AUC）为0.63，表明其具有中等程度的预测价值，提示抗生素暴露谱可作为识别慢性疼痛风险患者的参考指标之一，但尚不足以作为独立的诊断工具。
讨论
本研究发现，长期和联合抗生素疗法与战伤截肢后慢性疼痛（RLP/PLP）的发生显著相关。这一关联具有生物学合理性。氟喹诺酮类、甲硝唑和氨基糖苷类等抗生素被归类为“神经活性抗生素”，其机制可能包括直接神经毒性、激活中枢神经系统的胶质细胞（如小胶质细胞）、诱导周围神经的氧化应激以及破坏线粒体功能。此外，长期使用抗生素可能导致肠道菌群失调，改变肠道微生物群-肠-脑轴的相互作用，并引发全身性炎症，这两者均与慢性疼痛的维持有关。
本研究结果与既往临床前数据及药理学报告相符。例如，氟喹诺酮类和甲硝唑在文献中常被报告与神经毒性副作用相关。本研究通过无监督聚类分析，客观识别出一个具有“神经毒性暴露特征”的患者亚组（集群1），这为临床风险分层提供了新思路。对于此类高风险患者，可能需要更密集的疼痛监测、早期转诊至疼痛专科，并考虑调整抗微生物方案以减轻长期神经毒性后果。
尽管抗生素暴露谱（AUC=0.63）显示出一定的预测潜力，但其预测能力中等，这反映了慢性截肢后疼痛成因的多因素性，除了药物治疗，还受创伤严重程度、神经损伤、心理因素和假肢使用等多重因素影响。
结论
长期（>21天）和联合使用抗生素可能是战伤截肢后发生慢性残肢痛和幻肢痛的一个未被充分认识的风险因素。其中，氟喹诺酮类和甲硝唑的使用与神经病理性疼痛特征尤为相关。临床医生在处理此类患者时，应在控制感染的同时，考虑实施个性化的抗微生物药物管理（AMS），尽可能避免不必要的长疗程和多种类抗生素联用，并对接受神经活性抗生素治疗的患者进行早期神经病理性疼痛筛查。未来的前瞻性研究需进一步阐明其关联机制，并探索保护性策略。
