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为探讨可治疗的罕见脑腱黄瘤病（CTX）是否构成儿童自闭症谱系障碍（ASD）的重要潜在病因，研究人员对103名ASD患儿和70名健康儿童进行了横断面研究。通过血浆胆甾烷醇筛查结合CYP27A1基因测序，并比较了多种植物甾醇水平。结果显示，尽管26.2%的ASD患儿胆甾烷醇升高，但未发现CTX病例。然而，ASD患儿血浆中胆甾烷醇、菜油甾醇等多种甾醇水平均显著高于对照组，且甾醇组分间存在强相关性，这表明ASD患者可能存在甾醇和胆汁酸稳态失调，为ASD的病理生理机制研究提供了新方向。
自闭症谱系障碍（ASD）是儿童常见的神经发育障碍，其病因复杂多样，至今仍是医学界亟待破解的谜题。与此同时，一种名为脑腱黄瘤病（Cerebrotendinous Xanthomatosis, CTX）的罕见遗传代谢病，因可能导致包括ASD在内的早期神经精神症状，近年来受到关注。CTX由CYP27A1基因突变导致胆汁酸合成受阻，毒性中间产物胆甾烷醇等蓄积，进而损伤神经系统。但幸运的是，CTX是少数可通过药物（鹅去氧胆酸，CDCA）有效治疗的疾病。那么，一个关键问题浮现出来：在看似普通的ASD患儿中，是否潜藏着被误诊、漏诊的CTX病例？对这些孩子进行早期筛查和干预，能否改变他们的命运？此外，抛开CTX不谈，ASD本身是否就与胆汁酸、甾醇代谢的微妙失衡有关？为了回答这些问题，一项聚焦于ASD患儿血浆甾醇谱的研究在土耳其伊斯坦布尔大学-塞拉帕萨展开，其成果发表在《Metabolic Brain Disease》期刊上。
为了探寻上述问题的答案，研究人员精心设计了一项单中心横断面研究。他们招募了103名确诊的ASD患儿和70名年龄匹配、发育正常的儿童作为对照组。研究采用了两步走的策略：首先，通过高精度的气体色谱/质谱联用技术，对所有受试者空腹血浆中的胆甾烷醇、菜油甾醇、豆甾醇和谷甾醇进行定量分析。设定胆甾烷醇≥7 μg/mL为临界值，达到此标准的参与者将进入第二步——接受CYP27A1基因测序，以最终确认或排除CTX诊断。此外，研究还对75名ASD患儿进行了5天饮食回顾分析，以排除高植物甾醇饮食对检测结果的干扰。所有分析均采用规范的统计学方法进行组间比较和相关性检验。
研究结果
评估和比较患者组与对照组的血浆甾醇水平
分析显示，ASD组中位血浆胆甾烷醇浓度显著高于对照组，且26.2%的ASD患儿（27/103）胆甾烷醇水平达到或超过筛查临界值（≥7 μg/mL），而对照组中无人超标。不仅如此，ASD患儿血浆中的菜油甾醇、谷甾醇和豆甾醇的中位浓度也全部显著高于健康儿童，差异具有高度统计学意义。这些数据通过箱形图直观地展现了组间的明显差异。
饮食能量和脂肪摄入与胆甾烷醇状态的关系
对ASD患儿亚组的饮食分析发现，胆甾烷醇升高组与正常组在每日总能量摄入、碳水化合物、蛋白质和脂肪的摄入量上均无显著差异。同时，两组在坚果、植物油、全谷物等7类富含植物甾醇食物的消费频率上也未见不同。这表明观察到的血浆甾醇水平差异不太可能由饮食因素导致。
评估ASD患者血浆甾醇水平的相关因素
在ASD组内部，不同性别间的胆甾烷醇浓度及升高比例无差异。相关性分析揭示了一个有趣的现象：各种甾醇组分之间存在着强相关。例如，胆甾烷醇水平与菜油甾醇呈强正相关，与谷甾醇也呈强正相关，与豆甾醇呈中度相关。菜油甾醇与谷甾醇之间同样存在强相关性。 相反，血浆甾醇水平与总能量摄入或高植物甾醇食物摄入量之间未发现显著关联。
最重要的遗传学发现
所有27名胆甾烷醇升高的ASD患儿均接受了CYP27A1基因测序。结果未发现任何双等位基因致病变异，仅在一名患者中检测到一个意义未明的杂合变异。这意味着，在这项研究的队列中，没有确诊一例CTX患者。
研究结论与讨论
本研究得出了看似矛盾却富含深意的结论。一方面，筛查未果：在103名无其他CTX特征性临床表现（如幼年白内障、慢性腹泻、肌腱黄瘤）的ASD患儿中，基于胆甾烷醇的CTX筛查未能发现确诊病例。这提示，在未加选择的普通ASD人群中进行广泛的CTX筛查，其诊断产出率可能有限，更具成本效益的策略应是针对那些同时具备ASD和CTX提示性特征（如早期白内障、不明原因腹泻）的患儿进行靶向评估。
另一方面，意外发现：尽管CTX阴性，但ASD患儿普遍存在多种血浆甾醇（胆甾烷醇、菜油甾醇、谷甾醇、豆甾醇）水平的协同升高，且这些甾醇组分间高度相关。在排除饮食、药物、肝脏疾病等混杂因素后，这一现象指向了ASD群体中可能普遍存在的、独立于CTX的甾醇与胆汁酸稳态失调。
研究者在讨论中为这一发现提供了可能的解释框架。甾醇代谢是胆汁酸合成途径的“风向标”，二者共享从胆固醇出发的起始步骤。任何导致胆汁酸合成轻度障碍的因素——无论是基因多态性、酶活性变化、线粒体功能异常，还是肠道微生物群（即“肠-肝-脑轴”）失调——都可能引起代谢流改变，导致胆固醇被分流至旁路，从而造成胆甾烷醇等中性甾醇和植物甾醇的蓄积。近年来，多项研究也侧面支持胆汁酸代谢与神经发育的关联：例如，母亲妊娠期肝内胆汁淤积症会增加子代患ASD的风险；ASD动物模型也显示出肝脏胆汁酸生成受损。此外，在Smith-Lemli-Opitz综合征（另一种与ASD密切相关的胆固醇合成障碍疾病）中，也观察到胆汁酸合成异常。
因此，本研究的深远意义在于，它将ASD病理生理机制的探索视野，引向了一个相对新颖的代谢领域——胆汁酸与甾醇稳态。ASD患儿血浆中这种协同升高的甾醇谱，或许是其体内更广泛的代谢网络轻微紊乱的一个可测量的生物标志物。它可能源于遗传易感性、肠道菌群与宿主代谢之间复杂的相互作用。这一发现不仅为理解ASD的异质性提供了新的生物学维度，也为未来开发基于代谢调节的干预策略（如调整胆汁酸池、靶向特定代谢通路）或寻找新的生物标志物埋下了伏笔。尽管本研究未能实现从ASD中“大海捞针”般找出CTX病例的初衷，却意外地“捡到了贝壳”，揭示了ASD海洋之下，一片值得深入勘探的代谢暗流。
