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本文系统评估了多发性硬化症(MS)中主观自我报告疲劳量表(如FSS、FIS)与基于认知任务表现的客观疲劳指标(如PASAT、SDMT)之间的相关性。Meta分析表明两者间存在显著但微弱的相关性(r = 0.19)。研究探讨了人口统计学、临床变量及评估方法类型等因素的调节作用，发现仅有性别(女性比例)具有显著调节效应。这强调了在MS疲劳的临床评估和研究中，需同时考虑主观感受与客观表现，并深入理解其定义与测量方法。
方法
本研究旨在通过定量Meta分析，探究多发性硬化症(MS)成人患者中主观疲劳与客观认知疲劳评估方法之间的关联，并检验可能调节此关系的因素。研究遵循系统综述和Meta分析报告规范(PRISMA)指南，并在PROSPERO平台进行了预注册。
文献检索在2024年2月至3月期间进行，覆盖了PubMed/MEDLINE、Web of Science和PSYCInfo三个数据库。纳入标准包括：经同行评议的期刊文章或学位论文、英文发表、研究对象为确诊的MS患者、年龄≥18岁、使用经过验证的主观疲劳自评工具、以及使用Paced Auditory Serial Addition Test (PASAT)或Symbol Digit Modalities Test (SDMT)作为客观认知疲劳的量化指标。
两位评审员独立进行文献筛选和数据提取。使用乔安娜布里格斯研究所(JBI)横断面研究质量评价工具对纳入研究进行偏倚风险评估。从每项研究中提取的数据包括：使用的主观和客观疲劳测量工具及其版本、样本量、人口统计学信息(年龄、性别、种族、教育年限)以及MS临床变量(疾病严重程度、病程、MS亚型)。当已发表文献中缺少必要数据时，研究者会联系原文作者进行补充。
效应量计算为主观疲劳总分与客观疲劳测量值之间的相关系数(r)。为确保解释的一致性，对涉及表现型疲劳测量(如PASAT/SDMT分数，其中较低分数反映更严重的疲劳)的相关方向进行了调整，使得较高的值始终对应于更严重的疲劳。因此，正相关一致地反映了更高的主观疲劳与更严重的客观认知疲劳相关。当研究包含多个主观或客观疲劳测量指标时，采用三级随机效应模型来考虑效应量在单个研究内的嵌套结构。在进行聚合前，相关系数进行了Fisher z转换以稳定方差。使用R语言中的metafor包，通过逆方差加权法计算合并效应量，该方法考虑了样本量和方差带来的精度差异。
数据分析使用R软件进行。选择随机效应模型进行所有分析，因为考虑到不同研究间在主观和客观疲劳测量上存在差异，预计存在不完全由抽样误差解释的异质性。通过Q统计量和I2统计量评估异质性。通过漏斗图视觉检查、Egger's检验以及剪补法评估发表偏倚。此外，还通过留一法分析进行了影响力诊断，以识别对总体效应量有过度影响的研究。
预先确定了十项调节变量，包括人口统计学变量(年龄、性别、种族、教育程度)、临床变量(疾病严重程度、病程、MS亚型)以及测量工具变量(主观量表类型、客观测试类型、主观分量表)。使用单变量三级元回归模型分别评估每个调节变量的作用。仅当某个调节变量下至少有五个效应量时，才对该调节变量进行评估。
结果
研究筛选与样本特征
通过数据库检索共识别出16,123条记录，去除重复后剩余9,665项研究。经过标题、摘要和全文筛选，最终有66项研究符合纳入标准，贡献了106个效应量用于主要分析。筛选流程遵循了PRISMA指南。
Meta分析样本共包含11,932名MS参与者，平均年龄为42.8岁，女性占75.2%，白人占65.4%，平均受教育年限为14.02年，复发缓解型MS(RRMS)占83.78%。样本特征与全球及国家层面的MS患病率在年龄、性别、种族和病程亚型上的特点基本吻合，因此具有良好的外推性。
总体平均效应量
使用三级随机效应模型分析主观与客观疲劳评估方法之间的总疲劳相关性，结果显示存在显著但微小的整体平均效应量(r = 0.19, 95% CI [0.16, 0.23], p < 0.0001)。这一正相关表明，主观疲劳量表得分越高(即自我报告的疲劳越严重)，在客观认知任务上的表现越差(即观察到的认知疲劳越严重)。根据Cohen的分类标准，此效应为小效应。研究间存在中度异质性(Q(df=105) = 247.03, p < 0.0001; I2≈ 40%)。
发表偏倚与质量评估
对发表偏倚的评估表明，其未对主要发现产生显著影响。漏斗图显示效应量分布大致对称，Egger's检验不显著(z = -0.45, p = 0.65)。剪补法估计左侧缺失5项研究，调整后的整体平均效应量仍然为正向、显著且为小效应(r = 0.17, 95% CI [0.13, 0.21], p < 0.0001)，表明主要Meta分析结果对潜在的发表偏倚是稳健的。
使用JBI横断面研究质量评价工具对纳入研究进行偏倚风险评估。在评估的68项研究中(包括主观疲劳分量表调节分析中的两项额外研究)，63项被评为低偏倚风险，5项为中等偏倚风险，0项为高偏倚风险。
调节分析
在十项预设的调节变量中，仅有一项显示出显著的调节作用。
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人口统计学变量：性别(女性百分比)是唯一显著调节主观与客观疲劳评估方法之间关系的变量(QM[df=1] = 15.69, p < 0.0001)。负向的估计值(β = -0.005)表明，女性参与者比例较高的研究往往报告较小的效应量。这意味着在女性样本中，主观疲劳与客观认知疲劳之间的关联稍弱。年龄、种族和教育程度均不是显著的调节因素。
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临床变量：疾病严重程度(以平均EDSS评分衡量)和疾病病程均不是显著的调节因素。MS亚型(RRMS百分比)未达到统计学显著性阈值(QM[df=1] = 3.42, p = 0.065)，但显示出正向效应(β = 0.0014)，提示RRMS参与者比例较高的研究，其主观与客观疲劳之间的关联略强。尽管此效应未达到常规显著性水平，但从概念上考虑并避免II型错误的角度来看，它值得关注。
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测量工具变量：
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主观疲劳量表类型：对至少包含五个效应量的主观疲劳量表(即FSS、FIS、MFIS、FSMC)进行的调节分析表明，量表类型不能解释效应量的显著变异(QM[df=3] = 1.22, p = 0.749)。不同量表的预测相关性高度相似。
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客观疲劳测试类型：对四种客观认知疲劳测量工具(PASAT-2秒、PASAT-3秒、SDMT书写版、SDMT口头版)的调节分析表明，测试类型不是显著的调节因素(QM[df=3] = 2.18, p = 0.536)。不同任务的预测相关性范围接近。
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主观疲劳分量表：为检验客观测量相对于不同主观疲劳领域的聚合效度和区分效度，分析了主观疲劳分量表(认知、躯体、心理社会)的调节作用。结果表明，分量表类型不能解释效应量的显著变异(QM[df=2] = 2.54, p = 0.282)。认知疲劳(r ≈ -0.18)、躯体疲劳(r ≈ -0.16)和心理社会疲劳(r ≈ -0.15)分量表与客观测量关联的强度相当。
讨论
本研究通过Meta分析定量探讨了MS患者主观测量疲劳与客观测量认知疲劳之间的关系。结果证实，主观总体疲劳与客观认知疲劳之间存在显著但微弱的正相关关系，这与部分先前研究的发现一致，但也与另一些未发现显著关联的研究结果形成对比。本综述首次为这一领域提供了定量的数据综合。
尽管具有统计显著性且方向符合预期，但主观与客观疲劳评估方法之间的关联强度较弱。合并相关系数处于MS研究中常见范围的低端，该领域中主观疲劳与基于任务的表现之间的关联通常较小。这一发现可能源于回答此问题所需的内在多模态评估方法。具体而言，客观方法通常通过持续认知需求任务(如PASAT、SDMT)中的行为表现来评估认知疲劳，而主观量表则评估个体对疲劳及其影响的整体感知。这些方法可能捕捉了疲劳结构的不同但相关的方面：主观报告反映了个人对能量水平和功能受限的体验，而客观表现则衡量了随着时间推移在认知要求下的实际效率下降。这种概念上的差异可能部分解释了观察到的微弱相关性。
调节分析的结果大部分为阴性，仅性别显示出显著调节效应。女性比例较高的样本中关联较弱，这可能反映了性别在疲劳体验、报告方式或认知任务表现上的差异，值得未来研究深入探讨。MS亚型(RRMS比例)接近但不显著的调节效应提示，疾病过程可能以某种方式影响主观与客观疲劳之间的关系，但需要更大样本或更同质的研究来确认。其他预期的人口统计学、临床和测量工具变量均未显示出显著调节作用，表明这些因素在解释主观与客观疲劳评估之间关系强度变异方面的作用有限。
本研究存在一些局限性。首先，Meta分析基于已发表的研究，可能受到发表偏倚的影响，尽管统计检验未发现显著证据。其次，纳入研究的异质性，包括不同的主观疲劳量表、客观测试版本以及样本特征，可能影响了结果的精确性。第三，调节分析的能力可能受到某些类别中研究数量有限的限制。最后，本研究主要关注PASAT和SDMT作为客观指标，可能未涵盖其他潜在的客观疲劳测量方法。
结论与展望
本研究结果表明，在MS患者中，主观自我报告的疲劳与通过标准化认知任务(如PASAT和SDMT)客观测量的认知疲劳之间存在显著但微弱的正相关。这一关联受性别调节，但不受年龄、疾病严重程度、所用特定量表或测试类型等其他多种因素的影响。
这些发现对临床实践和研究具有重要意义。在临床层面，它们强调了在评估和管理MS疲劳时，需要同时考虑患者的主观感受和客观的功能表现。两者提供互补信息，单独依赖任何一种方法可能无法全面捕捉疲劳的复杂性。微弱的相关性也提示，主观上报告严重疲劳的患者，其客观认知任务表现可能不一定相应下降，反之亦然。这种差异可能影响治疗决策和预后判断。
在研究层面，本研究强调需要进一步澄清和界定疲劳的结构，特别是其不同亚型(如认知疲劳、躯体疲劳)。开发和应用更精细、领域特异性的评估工具，可能有助于提高主观与客观测量之间的一致性。未来研究应探索能更敏感捕捉疲劳生理或神经基础的新型客观测量方法，并调查其他潜在调节变量，如情绪症状(如抑郁)、睡眠质量或药物使用。
总之，这项Meta分析为理解MS中主观与客观疲劳评估的关系提供了重要的定量综合。它证实了两种测量方法之间存在关联，但关联强度有限，并指出性别是一个重要的调节因素。这些见解可促进更精准的疲劳评估策略的发展，最终改善对MS患者这一最常见且致残性症状的管理。
