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本文系统回顾了免疫疗法在软组织肉瘤（STS）中的最新进展。尽管免疫检查点抑制剂（ICI）仅在未分化多形性肉瘤、血管肉瘤、肺泡软组织肉瘤等部分亚型中显示出确切疗效，但结合化疗、靶向药物（如酪氨酸激酶抑制剂）、新型免疫调节剂（如靶向CSF1R的Vimseltinib）或工程化T细胞（如Afamitresgene autoleucel）的联合策略展现出巨大潜力。未来，基于生物标志物（如三级淋巴结构TLS、肿瘤突变负荷TMB）的精准治疗和适应特定组织学亚型的试验设计，是充分实现STS免疫治疗潜能的关键。
引言
软组织肉瘤（STS）是一组高度异质性的间叶组织恶性肿瘤，包含超过50种组织学亚型。对于晚期或转移性疾病，系统性治疗选择有限，通常以蒽环类药物为基础。尽管免疫检查点抑制剂（ICI）已改变了许多实体瘤的治疗格局，但其在STS中的疗效较为有限，并且高度依赖于组织学亚型。肉瘤曾被认为是免疫“冷”肿瘤，但免疫治疗的应用正在不断扩展。目前，国家综合癌症网络（NCCN）指南已推荐帕博利珠单抗用于某些特定亚型（如皮肤血管肉瘤、未分化STS）的后线治疗，阿替利珠单抗被推荐用于晚期肺泡软组织肉瘤（ASPS）的一线治疗，而工程化T细胞疗法已成为转移性滑膜肉瘤的标准治疗选择。
组织学非依赖性免疫治疗指征
高微卫星不稳定性（MSI-H）、错配修复缺陷（dMMR）或高肿瘤突变负荷（TMB）是免疫治疗响应的预测性生物标志物。然而，dMMR和MSI-H在STS中极为罕见。高TMB（如≥10个突变/兆碱基）在STS中也较少见，但在血管肉瘤和一些多形性皮肤肉瘤中有报道。因此，虽然这些标志物为使用ICI提供了组织学非依赖性的依据，但其在STS中的低发生率限制了广泛应用。
组织学导向的免疫治疗指征
对蒽环类药物敏感的亚型
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未分化多形性肉瘤：临床研究常将UPS、黏液纤维肉瘤（MFS）及其他具有复杂基因组学的多形性肉瘤归为一类。SARC028研究首次证实帕博利珠单抗在该亚型中具有40%的客观缓解率（ORR）。联合免疫治疗（如纳武利尤单抗联合伊匹木单抗）也显示出更高的缓解率。在SU2C-SARC032 III期临床试验中，帕博利珠单抗联合术前放疗和手术，相比单独放化疗，显著改善了高危局部UPS和去分化脂肪肉瘤（DDLPS）患者的无病生存期。多项新辅助免疫治疗研究也显示，在UPS中可诱导显著的病理缓解。
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血管肉瘤：伊匹木单抗联合纳武利尤单抗在SWOG S1609（DART）II期试验中对转移性或不可切除的血管肉瘤显示出25%的ORR，头皮或面部原发灶患者的缓解率高达60%。卡博替尼联合纳武利尤单抗在既往接受过紫杉类治疗的晚期血管肉瘤患者中，ORR达到62%，显示出显著的抗肿瘤活性和可接受的安全性。
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滑膜肉瘤：与UPS和血管肉瘤不同，ICI在滑膜肉瘤中疗效有限。但其高表达癌症睾丸抗原（CTA），为此类疗法提供了靶点。阿伐米瑞金自白细胞（afami-cel）是一种靶向MAGE-A4的基因工程T细胞疗法，已获批用于难治性或复发性滑膜肉瘤。另一种靶向NY-ESO-1的T细胞疗法（lete-cel）也显示出明确的临床活性，缓解率约为40-60%，且在部分患者中持续缓解。
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脂肪肉瘤：去分化脂肪肉瘤（DDLPS）是最常见的亚型。SARC028研究提示帕博利珠单抗在DDLPS中具有活性，但作用仍存争议。免疫微环境在DDLPS预后中起关键作用。黏液样/圆细胞脂肪肉瘤（MRCLS）对化疗和放疗敏感，同样由于高表达CTA，T细胞疗法正在研究中。阿伐米瑞金自白细胞在MRCLS中观察到25%的ORR，而lete-cel的ORR在20%至40%之间。
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平滑肌肉瘤：非子宫来源的平滑肌肉瘤（LMS）对免疫治疗的疗效有限。SARC028和Alliance A091401等前瞻性试验显示的缓解率普遍<10%。然而，多柔比星、达卡巴嗪联合纳武利尤单抗作为一线治疗的Ib期研究显示出令人鼓舞的临床活性（ORR 56.5%），表明化疗免疫联合策略可能具有潜力。
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上皮样肉瘤：前瞻性免疫治疗数据极为有限，目前发表的试验中未显示出显著获益。
对蒽环类药物不敏感或耐药的亚型
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肺泡软组织肉瘤：细胞毒化疗通常无效。阿替利珠单抗在一项多中心II期试验中显示出强劲且持久的缓解，目前已成为晚期ASPS的标准治疗。帕博利珠单抗联合阿西替尼（一种VEGF酪氨酸激酶抑制剂）也显示出前景。
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透明细胞肉瘤：NCCN推荐以多柔比星为基础的方案作为晚期疾病的一线治疗，但缓解率低。纳武利尤单抗和帕博利珠单抗在前瞻性试验中活性有限（缓解率<10%）。MART-1可能是一个有潜力的免疫原性靶点。
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恶性外周神经鞘瘤：虽然通常耐药，但蒽环类化疗仍是最常用的一线系统性治疗。Alliance A091401试验纳入了MPNST患者，但单药PD-1阻断剂活性甚微。一项伦伐替尼联合帕博利珠单抗的前瞻性、组织学特异性试验显示出潜在获益的信号。
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其他罕见STS：如血管周上皮样细胞肿瘤（PEComa）和上皮样血管内皮瘤（EHE），免疫治疗的作用尚不明确，仍处于研究阶段。
值得关注的进行中试验
当前研究聚焦于通过有效生物标志物优化患者选择，并探索免疫治疗与化疗、TKI、其他靶向治疗及新兴免疫调节剂的合理组合。
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化疗免疫联合：III期EA7222试验正在研究在多柔比星基础上联合帕博利珠单抗是否能在转移性UPS、相关肉瘤和DDLPS中增强抗肿瘤效果。SAINT研究则探讨曲贝替定联合双重检查点抑制剂（伊匹木单抗和纳武利尤单抗）作为一线治疗。
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免疫与靶向联合：PEMBROCABOSARC研究正在探索帕博利珠单抗联合卡博替尼（一种具有抗血管生成和免疫调节作用的多靶点TKI）。将帕博利珠单抗与CDK4/6抑制剂帕博西利联合的试验也正在进行中，临床前研究表明CDK4/6抑制剂可通过上调MHC I类表达、抑制调节性T细胞等方式增强肿瘤免疫原性。
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新型免疫调节剂：包括下一代免疫检查点抑制剂。早期试验评估了博坦利单抗（一种Fc增强的抗CTLA-4抗体）联合巴斯蒂利单抗（抗PD-1）在晚期、经治肉瘤患者中的疗效和安全性。TRUST研究将多柔比星与Bintrafusp alfa（一种通过PD-L1靶向并内化降解TGF-β的双功能药剂）联合，旨在改变肿瘤微环境。
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靶向髓系细胞调节：NCT04242238是一项I期研究，证实了Vimseltinib（一种高选择性CSF1R抑制剂）联合阿维鲁单抗（PD-L1抑制剂）在晚期肉瘤患者中的安全性。通过调节髓系区室来使STS对ICI敏感，可能是未来的研究方向。
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细胞与抗原靶向免疫治疗：ADP-A2M4CD8是一种靶向MAGE-A4的下一代T细胞受体疗法，额外包含CD8α共受体，可增强CD4? T细胞的活化。对肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法、细胞因子支持和疫苗方法的研究，可能会进一步发掘个性化、持久性免疫激活的潜力。
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靶向三级淋巴结构与溶瘤病毒：三级淋巴结构（TLS）的存在可预测对ICI的更好反应。目前正在研究诱导TLS形成的治疗策略，包括使用新型生物材料递送细胞因子和趋化因子。METROMAJX II期试验评估了溶瘤病毒JX-594瘤内注射联合节拍环磷酰胺和阿维鲁单抗治疗缺乏TLS的免疫“冷”晚期STS，虽然临床疗效有限，但显示了肿瘤微环境的生物调节。其他溶瘤病毒（如他利莫基因拉赫帕雷维）联合曲贝替定和纳武利尤单抗的研究也在进行中。
结论
软组织肉瘤的治疗仍因其亚型间的显著异质性而面临挑战，需要个体化治疗策略。虽然ICI在部分肉瘤亚型中已证实有效，但通过将其与化疗、靶向药物、免疫调节剂等进行合理联合以扩大其效用的努力前景广阔。深入理解肿瘤耐药机制、免疫耗竭和肿瘤微环境，对于扩大免疫治疗的疗效范围至关重要。工程化T细胞疗法也正在成为肉瘤治疗中一个引人注目的前沿领域，其发展速度超过了其他实体瘤。展望未来，开发可靠的预测性生物标志物对于指导患者选择和优化结局至关重要。最后，将免疫测序、空间转录组学和基因表达谱分析整合到早期临床试验设计中，很可能将定义未来的免疫治疗范式。
