用于提高替卡格雷溶出度和生物利用度的液固复合技术：基于设计实验的优化与固态特性分析

本研究通过流化固体系技术提高Ticagrelor（BCS IV类）的溶解度和生物利用度，采用32全因子设计实验优化配方，验证了体外溶出度（>75%在45分钟内）和体内药动学参数（Cmax和AUC显著提升）的显著改善。

　　

桑亚姆·梅塔（Sanyam Mehta）| 帕尔马尔·曼西（Parmar Mansi）| 基兰·杜德哈特（Kiran Dudhat）| 桑尼·沙阿（Sunny Shah）| 切坦·博尔卡塔里亚（Chetan Borkhataria）| 莫伊努丁·索尼瓦拉（Moinuddin Soniwala）| 特鲁佩什·佩塔尼（Trupesh Pethani）| 拉纳·梅胡尔（Rana Mehul）| 维拉尔·沙阿（Viral Shah）| 拉维·马内克（Ravi Manek）| 莫里·达瓦尔（Mori Dhaval）

B.K.莫迪政府药学院，理工学院校区，印度古吉拉特邦拉杰科特（Rajkot）阿吉达姆（Ajidam）附近

摘要

替卡格雷洛（Ticagrelor，TCG）是一种属于生物制药分类系统（BCS）IV类的抗血小板药物，其特点是水溶性极低、润湿性差以及口服生物利用度低。本研究旨在通过采用系统化的数学方法和3²全因子实验设计（DoE），开发液固复合制剂（liquisolid compacts），从而提高TCG的溶解度和体内生物利用度。在筛选的非挥发性溶剂中，聚山梨酯80（Polysorbate 80）对TCG的溶解能力最强（203 mg/mL），因此被选为液体载体。根据实验测定的流动性（Φ）和压缩性（Ψ）参数，Neusilin? US2和Aerosil? 200分别被选为载体和包衣材料。利用Spireas数学模型，系统计算了液体载量因子（L_f）以及所需载体（Q）和包衣材料（q）的用量。回归分析表明，溶剂用量（X₁）对累积药物释放百分比（CPDR）有显著的正向影响，而载体与包衣比例（X₂）的增加在两个评估时间点（Y₁：30分钟时的%CPDR；Y_{26）具有良好的流动性、足够的机械强度和快速崩解性能。差示扫描量热法（DSC）和粉末X射线衍射（PXRD）研究证实，TCG在液固复合基质中的结晶度和分子分散性显著降低。体外溶解实验显示，优化配方在45分钟内的药物释放量超过75%，而纯药物仅为15%以上。此外，在Wistar大鼠体内的药代动力学研究表明，优化后的液固复合制剂具有更高的Cmax（约16,000 ng/mL）以及显著增加的AUC0–t（80,289.29 ± 6,369.3 ng·h/mL）和AUC0–∞（81,071.29 ± 5,219.9 ng·h/mL），相比之下，纯药物的AUC0–t为18,925.17 ± 2,028.76 ng·h/mL；AUC0–∞为19,200.03 ± 2,029.4 ng·h/mL）。}

引言

替卡格雷洛（TCG）是一种环戊基三唑吡啶衍生物，是一种可逆的P2Y12受体拮抗剂，被批准用于预防急性冠状动脉综合征（ACS）和心肌梗死患者的血栓性心血管事件[1]。与噻吩吡啶类药物（如氯吡格雷和普拉格雷）不同，TCG无需代谢激活即可直接且可逆地抑制P2Y12受体，从而在药效学水平上实现更快、更稳定的血小板抑制[2]。

从化学结构上看，TCG（C₂₃H₂₈F₂N₆O₄S；分子量522.57 g/mol）由于含有三唑吡啶和二羟乙基官能团而呈弱碱性。其pKa值为12.6，logP值介于2.3至2.8之间，表明在中性pH条件下具有中等亲脂性和较低的离子化程度[3]。TCG在水中的溶解度极低（pH 1–8范围内约为10–15 μg/mL），这严重限制了其在胃肠道液中的溶解[4]。由于这种低溶解度和有限渗透性的结合，TCG被归类为生物制药分类系统（BCS）IV类药物[5]。这些理化特性导致其口服生物利用度较低（约36%），吸收不稳定，作用起效延迟，T_max通常为1.5–3小时[6]、[7]。

已有多种配方方法用于提高TCG的溶解度和生物利用度。基于脂质的自乳化系统（微乳/纳米乳）虽然能改善溶解度，但容易出现相分离、稀释时沉淀以及长期不稳定[4]、[8]。纳米载体系统（如纳米悬浮液和聚合物纳米凝胶）虽然提高了溶解度和渗透性，但需要高能量处理、稳定剂和复杂的干燥工艺，这些因素阻碍了大规模生产[9]、[10]。其他方法如固体分散体、包合物和共晶体也取得了一定成效，但仍存在物理稳定性和重复性方面的问题[11]、[12]。这些局限性凸显了开发一种简单、成本低廉且适合工业生产的配方平台的必要性，以增强TCG的溶解度和生物利用度。

液固复合制剂技术提供了一种解决方案。该技术将液体药物（无论是溶液还是非挥发性溶剂中的悬浮液）转化为外观干燥、自由流动且可压缩的粉末[13]、[14]。这是通过将液体吸附到多孔载体材料上，并在湿润表面涂覆另一种合适的辅料实现的，从而得到适合压制的均匀粉末混合物[15]。在液固复合体系中，药物以分子分散或溶解状态存在，接触胃肠道液体后，预先溶解的药物能够迅速释放。增强的润湿性、降低的界面张力以及扩散层的共溶剂效应进一步促进了溶解过程[16]。除了提高溶解度和生物利用度外，液固复合制剂还具有制备简单、成本低廉、均匀性好以及适用于即时释放和缓释制剂的优点[17]。尽管如此，该技术也存在一些局限性：高液体含量可能导致片剂体积和重量增加，而过多的液体添加可能会影响流动性、硬度和机械强度。大规模生产和均匀的液体分布也需要对配方参数进行严格控制，因此需要系统化的优化[18]。

基于以上考虑，本研究旨在开发并评估TCG的液固复合制剂，以改善其溶解度并克服其固有的溶解度限制。此外，采用3²全因子实验设计（DoE）系统研究了关键配方参数对体外溶解性能的影响和相互作用，并通过体内药代动力学评估验证了优化配方的效果[19]、[20]。

材料与方法

TCG（活性药物成分API）由印度艾哈迈达巴德（Ahmedabad）的Intas Pharmaceuticals Ltd.公司提供。PEG-400和丙二醇购自印度艾哈迈达巴德的Finar Chemicals Pvt. Ltd.公司，Transcutol? HP和Capryol 90购自法国的Gattefossé公司。聚山梨酯80和聚山梨酯20购自印度孟买的Loba Chemie Pvt. Ltd.公司，Acrysol K140、K150和K160由印度艾哈迈达巴德的Corel Pharma公司提供。Neusilin? US2（铝镁硅酸盐）被用作...

TCG在非挥发性溶剂中的溶解度研究

TCG在聚山梨酯80中的溶解度最高，达到203 mg/mL，其次是Acrysol 150（193 mg/mL）和聚山梨酯20（190 mg/mL）（见图1）。聚山梨酯80优异的溶解能力归因于其较高的亲水-亲脂平衡（HLB ≈ 15）和非离子表面活性剂特性。聚山梨酯80的聚氧乙烯链增强了亲脂性TCG表面的润湿性，降低了界面张力，从而促进了有效的溶解和均匀性...

结论

本研究表明，液固复合制剂技术是提高难溶性BCS IV类药物TCG溶解度和口服生物利用度的有效方法。聚山梨酯80实现了有效的药物溶解，而Neusilin? US2和Aerosil? 200提供了合适的载体-包衣系统，制备出了自由流动且可压缩的液固复合粉末。优化后的配方（F₆）在45分钟内的溶解度显著提高（超过80%）...

伦理声明

所有动物实验均遵循印度政府动物实验控制与监督委员会（CCSEA）的指导方针进行。研究方案已获得印度古吉拉特邦拉杰科特B.K.莫迪政府药学院机构动物伦理委员会（IAEC）的批准，批准号为BKMGPC/IAEC32/RP122/2024。

作者贡献声明

维拉尔·沙阿（Viral Shah）：资源提供。拉纳·梅胡尔（Rana Mehul）：数据整理。莫伊努丁·索尼瓦拉（Moinuddin Soniwala）：监督。桑尼·沙阿（Sunny Shah）：方法学设计。基兰·杜德哈特（Kiran Dudhat）：数据分析。特鲁佩什·佩塔尼（Trupesh Pethani）：验证。切坦·博尔卡塔里亚（Chetan Borkhataria）：资源协调。莫里·达瓦尔（Dhaval Mori）：写作-审稿与编辑、初稿撰写、监督、资金获取、数据分析。拉维·马内克（Ravi Manek）：方法学设计。帕尔马尔·曼西（Mansi Parmar）：方法学设计、实验实施。桑亚姆·梅塔（Sanyam Mehta）：项目管理和实验协调

利益冲突

作者声明不存在利益冲突。

数据和材料的可用性

数据将在需要时提供。

利益冲突声明

作者声明不存在利益冲突。

资助与致谢

作者感谢古吉拉特邦政府提供的SSIP项目资助，并感谢旁遮普大学（Panjab University）先进的分析仪器设施（SAIF）所提供的宝贵支持。