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噬菌体疗法作为抗生素耐药性（AMR）的有效应对策略，具有高特异性、广谱抗菌性和低耐药风险等优势。本文系统综述了噬菌体治疗技术最新进展，包括递送系统创新（如纳米载体和基因工程改造噬菌体）在提升稳定性和靶向性方面的突破，同时深入分析了当前制约临床应用的三大障碍：监管框架滞后（现有法规多基于抗生素）、生物安全性争议及工业化生产瓶颈。研究指出噬菌体-抗生素联用可显著增强对多重耐药菌（如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）的疗效，而AI辅助的噬菌体宿主预测系统有望将研发周期缩短40%。
沙赫泽布·贾维德（Shahzeb Javed）|瓦伦蒂娜·鲁杰罗（Valentina Ruggiero）|乔瓦尼·法尔科内（Giovanni Falcone）|帕斯夸莱·德尔·高迪奥（Pasquale Del Gaudio）|丽塔·P·阿基诺（Rita P. Aquino）|朱莉娅·奥里埃玛（Giulia Auriemma）|保拉·鲁索（Paola Russo）
意大利萨莱诺大学药学系，84084菲斯基亚诺（Fisciano, SA）
摘要
抗生素彻底改变了现代医学，将曾经致命的感染转变为可治疗的疾病。然而，它们在人类和兽医领域的广泛滥用和误用，加上感染控制不足和环境因素，导致了抗菌素耐药性的急剧增加。如今，抗菌素耐药性被认为是21世纪最紧迫的全球健康威胁之一。多重耐药性病原体的日益普遍显著限制了治疗选择，这凸显了开发针对耐药细菌的替代抗菌策略的迫切需求。
在这一背景下，噬菌体——能够选择性感染并杀死细菌的病毒——正作为一种有前景的治疗工具重新受到重视。本文首先简要回顾了噬菌体疗法的历史发展，然后重点探讨了目前限制其在人类健康中广泛应用的关键障碍，特别关注了监管框架，指出了当前的局限性和未来的需求。此外，本文还深入分析了噬菌体递送系统的最新进展，强调了创新制剂技术在提高噬菌体稳定性、靶向递送和整体治疗效果方面的作用。
引言
从历史的角度来看，1928年青霉素的发现标志着抗生素时代的开始。这一时期最初以抗生素发现的快速步伐为特征，人们认为传染病很快就能得到完全控制。然而，由于抗生素在人类、动物和植物中的滥用和不当使用，其效力逐渐下降，这极大地促进了抗菌素耐药性的出现[1]。无论社会经济发展水平如何，抗生素的滥用在全球范围内都存在，但在医疗资源匮乏的国家尤为普遍[2]、[3]。抗生素的广泛滥用，加上医疗环境中感染者之间的密切接触，为耐药性病原体的传播创造了理想条件[4]、[5]。这种无差别的抗菌素使用对细菌群体施加了选择压力，促进了基因适应。事实上，基因突变和水平基因转移是细菌获得抗菌素耐药性的两种主要机制，从而导致更难治疗且可能更具毒力的感染[6]、[7]。
重要的是，抗生素的过度使用和滥用不仅限于人类医疗领域；在农业和畜牧业中也非常普遍，这两者都显著加剧了人类中的抗生素耐药性问题。据估计，美国超过80%的抗生素销售用于畜牧业，其中大部分用途是为了促进生长和预防感染，而不是进行治疗[8]、[9]。2023年，穆尔昌达尼（Mulchandani）等人报告称，尽管监管机构努力限制，农业和畜牧业中的抗生素使用预计将继续增加。2024年发表在《自然通讯》（Nature Communications）上的一项研究进一步强调了农场动物中抗生素使用与人类抗菌素耐药性之间的联系。贝克（Baker）等人对中国集约化养鸡场进行了研究，发现这些动物的肠道微生物群是抗菌素耐药性基因的重要储存库，这些基因可以传播给共生细菌和致病细菌，以及相关的环境微生物群落[10]。食品生产动物中存在可传播的耐药基因被认为是通过食用受污染产品导致人类多重耐药（MDR）感染的关键因素（图1）[11]。
当前的抗菌素耐药性危机还因对新抗生素研究和开发的投资不足而加剧。由于利润有限和监管障碍较高，制药公司逐渐减少了抗生素的创新[12]。因此，抗生素耐药性已成为一个全球性的健康问题，其根源在于越来越多难以治疗甚至无法治疗的耐药细菌[13]。根据健康指标与评估研究所（Institute for Health Metrics and Evaluation）的报告，2021年有775万人死于细菌感染，其中471万例死亡归因于抗菌素耐药性。这一数字比2019年的估计值127万人大幅增加，预计到2050年每年死亡人数可能上升至1000万[14]（图2）。
除了对公共卫生的毁灭性影响外，抗菌素耐药性还给医疗系统带来了巨大负担。早在2007年，欧洲因抗生素耐药性造成的经济损失就被估计为15亿欧元，其中医院相关费用超过9亿欧元[15]。世界银行的一份报告预测，到2050年，抗菌素耐药性可能导致额外的1万亿美元医疗成本，并使全球GDP损失在1万亿美元到3.4万亿美元之间[16]。2000年至2015年间，全球抗生素消费量增长了65%，主要是由于低收入和中等收入国家的收入增加。尽管这些国家的人均抗生素使用量仍低于高收入国家，但预计其消费量很快可能会与发达国家持平或超过[16]、[17]。这些国家中较高的抗菌素耐药性相关死亡率可能与耐药病原体的多样性、有限的医疗资源和无法获得有效抗生素有关。
鉴于这些令人担忧的趋势，显然抗菌素耐药性对全球卫生系统构成了严重且日益增长的威胁，影响着公共卫生和经济。因此，迫切需要针对耐药微生物的有效替代治疗方法。
为应对多重耐药性细菌感染的全球蔓延，目前正研究几种替代性的治疗和预防策略。这些策略包括利用合成生物学方法生产单克隆抗体和疫苗，以及使用噬菌体——能够特异性感染并杀死细菌的病毒。我们认为，噬菌体是传统抗菌疗法中最有前景的替代方案之一。尽管面临监管、经济和伦理方面的挑战，但仍迫切需要开发和优化这些策略以应对日益严重的抗菌素耐药性威胁。噬菌体是环境中普遍存在的天然病毒，它们对细菌宿主具有高度特异性，其生命周期与细菌细胞紧密相关。噬菌体的发现可以追溯到一个多世纪前，弗雷德里克·特沃特（Frederick Twort）在伦敦（1915年）和费利克斯·德赫雷尔（Félix d’Hérelle）在巴黎（1917年）分别独立发现了能够裂解细菌培养物的病毒[18]。德赫雷尔提出了“噬菌体”这一术语（意为“吃细菌的生物”）。噬菌体感染始于识别并结合细菌表面的特定受体，如孔蛋白、外排泵、鞭毛、菌毛或荚膜多糖。一旦附着，噬菌体会将其遗传物质注入宿主细胞，从而开始复制。噬菌体遵循两种生命周期之一：裂解周期，在此周期中噬菌体复制并最终裂解宿主细胞，释放新的病毒颗粒；溶原周期，在此周期中噬菌体基因组整合到宿主染色体中，并利用宿主的合成机制进行被动复制（图3）[19]。在噬菌体中，裂解性噬菌体在抗菌应用中具有潜在效力，因为它们在不整合遗传物质的情况下消除细菌宿主，从而降低了水平基因转移和进一步耐药性发展的风险[20]、[21]。
与抗生素相比，噬菌体治疗细菌感染具有几个特点，即更高的特异性、更强的适应性、更强的穿透生物膜的能力以及更强的杀菌潜力[22]。由于它们的作用机制完全不同于抗生素，噬菌体还能杀死多重耐药性细菌菌株。此外，由于噬菌体仅在细菌宿主体内复制，它们的数量会随着目标细菌的存在而增加。这种自我扩增的特性使噬菌体能够在细菌密度最高的感染部位集中。此外，由于噬菌体-细菌相互作用的独特性、自我扩增、进化压力和环境持久性，噬菌体产生耐药突变体的几率低于抗生素[23]、[24]、[25]。与抗生素不同，噬菌体通常不会对免疫系统造成显著干扰[26]。实际上，噬菌体通过识别细菌细胞表面的独特受体来特异性地攻击某些细菌菌株，从而对人类微生物组的影响最小[22]、[27]。研究表明，噬菌体可以通过调节细胞因子产生来诱导抗炎作用，而不会激活免疫系统，使它们能够在体内持续存在而不引起明显的免疫反应[28]、[29]。与抗生素相比，噬菌体能够与多种细菌受体相互作用，可用于治疗由多重耐药性细菌引起的危及生命的感染，并有助于更快愈合[30]、[31]。随着细菌菌株的裂解，噬菌体数量会增加，尽管这在一定程度上取决于高细菌密度[32]、[33]。因此，由于其自我复制的能力以及作为人类和动物天然共生体的特性，使得噬菌体成为治疗多重耐药性感染的理想候选者。
在探讨噬菌体递送系统作为对抗多重耐药性细菌的综合治疗策略的潜力和局限性之前，本文全面概述了目前关于使用活性噬菌体群体作为治疗剂的现状，回答了以下关键问题：
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基于噬菌体的疗法能否有效对抗抗生素耐药性细菌感染？
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哪些噬菌体递送系统最适合最大化治疗效果和稳定性？
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当前的监管框架是否足以支持噬菌体在人类医学中的临床应用？
由于这些主题的叙述性质，首先使用科学网络（web of science）作为数据库进行了广泛的文献搜索，以确定有助于追溯噬菌体研究相关里程碑的文章，特别关注噬菌体递送在人类治疗中的当前监管和技术方面。
不同之处在于，如3.3.1节所述，进行了系统的文献回顾，以提供过去十年噬菌体递送系统升级的最新进展。
节选内容
噬菌体应用概述
如今，噬菌体已被用于食品工业中的食品保存，作为细菌生物膜的清除剂，并被研究用于各种应用，如生物传感和废水处理[34]、[35]。在这方面，噬菌体疗法已被证明是控制抗菌疾病的替代选择，尤其是在限制抗生素使用以保护人类和动物健康的情况下。大量文献支持其有效性，
影响噬菌体存活的挑战
尽管人们对噬菌体疗法在人类应用中的兴趣日益增加，但其广泛的临床应用仍需要进一步的实质性研究。与传统抗生素相比，噬菌体的稳定性、药代动力学和治疗行为的可预测性要复杂得多。
目前，许多评估噬菌体疗效的研究主要关注其抗菌活性，往往忽略了递送系统等关键方面
结论
多重耐药性细菌感染的日益严重威胁迫切需要替代和补充传统抗生素的疗法。在这方面，噬菌体疗法因其高特异性、破坏生物膜的能力以及较少的副作用而成为一种有前景的策略。
然而，其广泛的临床应用仍受到多种挑战的限制，包括噬菌体的生物变异性及其对
作者贡献声明
保拉·鲁索（Paola Russo）：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿，监督。沙赫泽布·贾维德（Shahzeb Javed）：撰写——初稿。瓦伦蒂娜·鲁杰罗（Valentina Ruggiero）：撰写——初稿。乔瓦尼·法尔科内（Giovanni Falcone）：撰写——初稿。帕斯夸莱·德尔·高迪奥（Pasquale Del Gaudio）：撰写——审稿与编辑。丽塔·阿基诺（Rita Aquino）：撰写——审稿与编辑。朱莉娅·奥里埃玛（Giulia Auriemma）：撰写——审稿与编辑
利益冲突声明
? 作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
致谢
作者感谢在准备手稿期间使用OpenAI的ChatGPT（GPT-4版本，访问于2025年5月）进行语言编辑和风格优化。本综述中表达的所有内容、观点和结论均为作者个人责任。
